Fo-Iris Eolaíochta: Cosain Friotaíocht Drugaí agus Cealla Ailse a Dhíothú!

Tá ailse chíche, an marú sláinte is mó do mhná, sa chéad áit i measc na mban ar domhan i dtéarmaí galracht agus básmhaireachta. I measc na n-othar ailse chíche, tá thart ar 75% ag fulaingt ó ailse chíche gabhdóra estrogen alfa (ERα). Tá an cineál ailse seo do-ghlactha faoi láthair. Fiú má bhí teiripe inchríneacha ar fáil chun atarlú agus básmhaireacht a laghdú, tá seans fós ann go mairfidh roinnt cealla Tumor, rud a fhágann go dtiocfaidh friotaíocht drugaí nua nó faighte chun cinn sa meall bunscoile agus a spreagfaidh ailse mheiteastatach.

Faoi láthair, is é cóireáil ailse chíche ERα-dearfach atá frithsheasmhach ó dhrugaí an príomhdhúshlán cliniciúil fós, agus athiompaíonn mórchuid na n-othar a bhfuil ailse mheiteastatach orthu laistigh de 7 mbliana. Ag an am céanna, níor éirigh leis an gcuid is mó dá imdhíteiripe. Dá bhrí sin, in éagmais cóireálacha malartacha, tá ailse chíche mheiteastatach ERα-dearfach fós ina riachtanas míochaine gan chomhlíonadh.

Le déanaí, tá dul chun cinn suntasach nua déanta ar an taighde cóireála cliniciúil ar ailse chíche mheiteastatach ERα-dearfach. D’fhoilsigh foireann taighde ó Ollscoil Illinois ag Urbana-Champaign staidéar nua i Leigheas Aistritheach Eolaíochta. Ceangal gabhdóra estrogen chun an cosán comharthaíochta a-UPR i gcealla ailse a fheabhsú, agus ar an gcaoi sin a chinntiú gur dóichí go maróidh drugaí frith-ailse cealla ailse. Ní amháin gur féidir leis an druga seo 95% -100% de chealla ailse a dhíchur go tapa, ach freisin cosc ​​a chur ar chealla ailse friotaíocht drugaí a fhorbairt agus cosc ​​a chur ar atarlú ailse.

Ar dtús, rinne an staidéar seo tástáil in vitro ar ErSO. Taispeánann torthaí na tástála gur féidir le ErSO an freagra próitéine neamhfhite (a-UPR) a bhfuil súil leis a ghníomhachtú in vitro, agus necróis thapa agus roghnach de chealla ailse chíche ERα-dearfach a spreagadh.

Ina dhiaidh sin, rinne na taighdeoirí turgnaimh in vivo ar ErSO i roinnt samhlacha luch orthotópacha agus méadastatacha réamhchliniciúla a iompraíonn seineagrafaíocht de línte cille ailse chíche daonna éagsúla nó siadaí cíche a dhíorthaítear ó othair. Taispeánann torthaí na tástála go bhfuil éifeacht shuntasach ag ErSO ar tumaí móra (~ 300-400mm3). Riartar ErSO uair amháin sa lá (ó bhéal, 40mg / kg, ar feadh 21 lá). Sáraíonn an ráta laghdaithe meall i ngach cás 90%, agus 6 lucha Ní raibh tumaí inbhraite ag ceathrar acu. Taispeánann na staidéir dáileog inathraithe go raibh an meall aischéimnitheach go hiomlán le ErSO uair sa tseachtain go hinmheánach nó ó bhéal, ag an dáileog is airde.

Rinne na taighdeoirí tástáil freisin ar chumas ErSO aischéimniú siadaí mutant ERα a spreagadh. D'úsáid siad luciferase chun cealla ailse chíche T47D agus MCF-7 a aistriú ina raibh sócháin Y537S nó D538G i lucha, agus roinn siad na lucha i samhlacha TYS-, TDG-, MYS- agus MDG-ceithre. Tar éis 7-14 lá de thaighde, léirigh sonraí cuimsitheacha ó cheithre mhúnla luch xenograft meall go raibh 38 de 39 meall tar éis aischéimniú go dtí níos mó ná 95%, agus go raibh 18 gcinn acu aischéimnitheach go leibhéal do-thuigte.

Ansin, rinne na taighdeoirí measúnú ar cibé acu ba chúis le ErSO freagra buan sa tsamhail TYS-luch. Léirigh torthaí na tástála nach raibh atarlú meall ag aon cheann de na lucha laistigh de 6 mhí ó stopadh an chóireáil ErSO. Tar éis do na lucha an dáileog suboptimal de ErSO a fháil, léirigh na tumaí aischéimniú beagnach iomlán, agus bhí na tumaí athghinte fós go hiomlán íogair don dara timthriall de chóireáil ErSO. Réitigh 16 de na 17 meall athfhillteach níos mó ná 95%. Tá aon cheann déag acu faded a bheith undetectable.

Chun éifeachtúlacht ErSO a mheas maidir le siadaí cíche daonna ilchineálach, mutant ERα, d’úsáid na taighdeoirí samhail PDX hormón-neamhspleách ar a dtugtar ST941 / HI. Tá an sóchán ERαY537S ag an tsamhail PDX agus is meall ERα-dearfach íseal-sainráite é. Tar éis 14 lá de chóireáil ó bhéal ErSO, réitíodh siadaí ST941 / HI go léir, agus níor aimsigh 6 as 10 lucha atarlú meall fiú 30 lá tar éis dóibh an chóireáil a stopadh.

Ó tharla go bhfuil siadaí atá scaipthe go codanna eile den chorp freagrach as básanna fhormhór na n-othar ailse chíche, rinne an staidéar seo iniúchadh freisin ar chumas ErSO siadaí a dhíothú ag suíomhanna móra méadastatacha. Thug na taighdeoirí faoi deara i luch le metastasis scamhóg fairsing de bharr instealladh féitheacha eireaball, ErSO ó bhéal gach lá, cóireáil ar feadh 7 lá, an meall sna lucha ar maos go hiomlán, agus gan atarlú tar éis 4 mhí. Ag an am céanna, réitigh cóireáil ErSO tumaí méadastatacha cnámh agus cloigeann mór dhá lucha xenagrafaíochta insteallta féitheacha eireaball go hiomlán. Taispeánann sé seo gur féidir le teiripe ErSO ualach ailse mheiteastatach a laghdú go mór.

Ní amháin gur féidir leis an druga nua móilín beag ErSO sa staidéar seo aischéimniú meall a spreagadh, atarlú ailse agus metastasis a chosc, ach cosc ​​a chur ar theacht chun cinn friotaíocht drugaí meall freisin. Sa staidéar seo, i níos mó ná 100 lucha a ndearnadh cóireáil orthu le ErSO, níor bhreathnaigh na taighdeoirí siadaí atá frithsheasmhach in ErSO. Fiú má tharlaíonn atarlú, tá an meall athfhillteach fós go hiomlán íogair do chúlú ErSO. I gcomparáid le teiripí frith-ailse inhibitor, is féidir le móilíní beaga ErSO aischéimniú meall cíche a spreagadh trí róbhealaí a dhéanamh ar bhealaí cosanta cille meall, ar féidir cur síos uirthi mar straitéis frith-ailse nua-aimseartha, a thabharfaidh léargas nua taighde do chóireáil ailse le spriocanna aitheanta. . .