Fo-Iris an Dúlra: Tá coscairí PI3K ar tí ráig i ráig mhór

Tá fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) róshaothraithe go forleathan in ailse agus neamhoird imdhíonachta, ag impí ar dhaoine iad féin a chaitheamh ar fhorbairt coscairí teiripeacha PI3K. Cé go bhfuil fadhbanna ann mar dhroch-lamháltas drugaí agus friotaíocht drugaí, tá roinnt coscairí PI3K ceadaithe le haghaidh margaíochta, agus tá an iliomad coscairí roghnacha fo-phíosa agus pan-PI3K aonair i gcéim na forbartha cliniciúla. Táthar ag súil go mbeidh níos mó ann amach anseo. Seoladh il-choscóirí PI3K. Táimid ag tuar go bhfuil réimse na gcoscóirí PI3K ar tí pléascadh mór a thabhairt, agus táthar ag súil go seolfar drugaí móra ar an margadh.

D’fhoilsigh an fo-Iris Dúlra athbhreithniú ar thaighde inhibitor PI3K, bhailigh sé torthaí tábhachtacha i dtaighde cliniciúil chun cur i bhfeidhm breise na gcoscóirí PI3Kα agus PI3Kδ a chur chun cinn, agus rinne sé achoimre ar na ceachtanna agus na deiseanna sa réimse seo sa todhchaí. Chomh maith le díriú ar chealla ailse, léiríonn fianaise nua acmhainn na gcoscóirí PI3K in imdhíteiripe ailse. Déanann an t-alt seo athbhreithniú ar thorthaí tábhachtacha i dtaighde cliniciúil chun cur i bhfeidhm breise na gcoscóirí PI3Kα agus PI3Kδ a chur chun cinn, agus déanann sé achoimre ar na ceachtanna agus na deiseanna sa réimse seo sa todhchaí.

Is fosfatidylinositol kinase intracellular é fosfatidylinositide 3-kinases (PI3K) a bhfuil gníomhaíocht fosfatidylinositol kinase aige chomh maith le gníomhaíocht kinase serine / threonine (Ser / Thr).

Is féidir PI3K a roinnt i dtrí chatagóir, agus is é an cineál I PI3K an ceann is mó a ndéantar staidéar air. Is heterodimer é an cineál PI3K seo atá comhdhéanta de fho-aonad rialála p85 agus fo-aonad catalaíoch p110 (ionchódaithe ag an géine PIK3CA). Tá ceithre chineál fo-aonad catalaíoch ann: α, β, δ, agus γ. Ina measc, comhfhreagraíonn α, β, agus δ d’fho-aonaid rialála p85α, p85β nó p55; agus γ comhfhreagraíonn do fho-aonaid rialála p101 agus p84 / 87. Tá fearann ​​SH2 ag an bhfo-aonad rialála, atá in ann fearann ​​kinase intracellular RTKanna a aithint agus gníomhachtú an fho-chatalaíoch catalaíoch p110 a spreagadh.

I staidéir ar mhúnla meall in vitro agus xenograft, faightear amach go bhfuil éifeacht frith-iomadúil ag coscairí PI3K ar chealla ailse, seachas cíteatocsaineacht; ní féidir a rá, áfach, go bhféadfadh coscairí PI3K difear a dhéanamh do chealla meall agus do stroma meall, angiogenesis, agus don chóras imdhíonachta. Is é an éifeacht chomhcheangailte is cúis le bás cealla ailse.

Taispeánann fianaise nua nach gá riarachán leanúnach a dhéanamh ar choscóirí PI3K. Ní amháin go nglactar le riarachán uaineach níos fearr, ach d’fhéadfadh sé a bheith níos éifeachtaí freisin mar mhodh frith-ailse.

Is fadhb fós í lamháltas na gcoscóirí PI3K. I measc na n-imeachtaí díobhálacha tá hyperglycemia, buinneach, tocsaineacht a bhaineann le himdhíonacht agus ionfhabhtú. Beidh feabhas a chur ar roghnaíocht isiméirí PI3K mar eochair d’fhorbairt bhreise na gcoscóirí sin.

Maidir le coscairí PI3Kα, príomhfhorbairt a bheidh ann dáileoga drugaí níos glactha a chinneadh bunaithe ar theiripe teaglaim chun íogaireacht ailse chíche a mhéadú.

Tá feidhm bhitheolaíoch PI3Kδ níos casta ná mar a bhíothas ag súil. PI3Kδ in vivo a chosc agus feiniméan an ghníomhachtú imdhíonachta agus an imdhíon-imdhíonachta á bhreathnú, rud a chruthaíonn dúshláin do chosc fadtéarmach PI3Kδ chun athlasadh agus galair uath-imdhíonachta a chóireáil. Faoi láthair, níl sé soiléir go hiomlán an bhfuil comhdhúile a chuireann cosc ​​ar fhochineál PI3K eile mar PI3Kγ de bharr na bhfrithghníomhartha díobhálacha seo.

Faoi láthair, úsáidtear coscairí PI3Kδ go príomha i gcóireáil ailsí éagsúla lena n-áirítear malignachtaí B-chill agus siadaí soladacha. Deimhníodh feidhm PI3Kδ i n-urchóidí B-chill, ach mar gheall ar a thocsaineacht, tá coscairí PI3Kδ suite mar rogha cóireála do dhrugaí nua eile agus / nó teipeanna ceimiteiripe.

Toradh staidéir spreagúil in othair CLL ná nach raibh tionchar diúltach ag cur isteach ar chóireáil de bharr teagmhais dhíobhálacha ar an tionchar cliniciúil, agus go deimhin tháinig feabhas ar mharthanas foriomlán. Buille faoi thuairim againn gur comharthaí iad roinnt imeachtaí díobhálacha ar a laghad freagraí imdhíonachta óstacha a spreagadh, ar féidir iad a úsáid mar éifeachtaí imdhíonachta frith-meall.