Formheasann FDA na SA Welireg Drugaí Tumor Nuálaíoch Merck: Cóireáil Tumors a Bhaineann le Siondróm VHL! - 2/2

Tá an ceadú seo bunaithe ar shonraí ón staidéar lipéad oscailte Céim 2 Staidéar-004 (NCT03401788). Léirigh torthaí an staidéir gur léirigh cóireáil Welireg loghadh buan in othair a raibh RCC a bhaineann le VHL (n=61), othair hemangioblastoma CNS a bhaineann le VHL (n=24), agus othair pNET a bhaineann le VHL (n=12).

Is iad na sonraí éifeachtúlachta ar leith: (1) In othair le RCC a bhaineann le VHL, ba é an ráta freagartha oibiachtúil dearbhaithe (ORR) ná 49 % (95 % CI: 36-62), ar freagairt pháirteach (PR) iad go léir, agus nár shroich ré airmheánach an fhreagra (DoR) go fóill (raon: 2.8+ go 22.3+ mí); i measc na bhfreagróirí (n = 30), 56 % (n = 17/30) faoiseamh fós tar éis 12 mhí ar a laghad, agus an t-am tosaigh (Is é 8 mí an t-airmheán TTR (raon: 2.7 go 19 mí). (2) I measc na n-othar a bhfuil hemangioblastoma CNS a bhaineann le VHL, tá an ORR ba é 63 % (95 % CI: 41-81), ba é an ráta freagartha iomlán (CR) ná 4 % (n = 1), agus ba é an PR 58 % (n = 14) An t-airmheán. Níor sroicheadh ​​DoR (raon: 3.7+ go 22.3+ mí); d’fhreagair na freagróirí, 73 % (n = 11/15) fós tar éis 12 mhí ar a laghad, agus ba é an t-airmheán TTR ná 3. Míonna (raon: 3-11 mhí). (3) I measc na n-othar a raibh pNET bainteach le VHL, bhí ORR 83 % (95 % CI: 52-98), bhí CR 17 % (n = 2), bhí PR 67 % (n = 8), agus níor shroich an airmheán DoR fós (raon: 10.8+ go 19.4+ mí); i measc na bhfreagróirí, d’fhreagair 50 % (n = 5/10) fós tar éis 12 mhí ar a laghad , agus ba é 8 mí an meántréimhse TTR (raon 3-11 mhí).

Maidir le sábháilteacht, bhí frithghníomhartha díobhálacha tromchúiseacha ag 15% d’othair a ndearnadh cóireáil orthu le Welireg, lena n-áirítear anemia, hypoxia, imoibrithe ailléirgeacha, díorma reitineach agus occlú vein reitineach lárnach (1 chás an ceann). Scoir 3.3% d’othair an druga go buan mar gheall ar fhrithghníomhartha díobhálacha. Ba iad na frithghníomhartha díobhálacha as ar tháinig deireadh buan ná meadhrán agus ródháileog opioid (1.6% an ceann).

Scoir 39% d’othair an dáileog Welireg mar gheall ar fhrithghníomhartha díobhálacha. I measc na bhfrithghníomhartha díobhálacha a éilíonn cur isteach dáileoige i> I measc 2% d’othair tá tuirse, haemaglóibin laghdaithe, anemia, nausea, pian bhoilg, tinneas cinn, agus breoiteacht cosúil le fliú. Laghdaigh 13% d’othair an dáileog de Welireg mar gheall ar fhrithghníomhartha díobhálacha. Is é tuirse (7%) an t-imoibriú díobhálach is minice a thuairiscítear a éilíonn laghdú dáileoige.

I measc na n-othar a ndearnadh cóireáil orthu le Welireg, áirítear ar na frithghníomhartha díobhálacha is coitianta (≥25%), lena n-áirítear neamhghnáchaíochtaí saotharlainne: haemaglóibin laghdaithe (93%), anemia (90%), tuirse (64%), agus creatiníne méadaithe (64%)% ), tinneas cinn (39%), meadhrán (38%), siúcra fola ardaithe (34%) agus nausea (31%).

Struchtúr ceimiceach belzutifan (MK-6482) (foinse pictiúr: medchemexpress.com)

Is galar géiniteach annamh é siondróm VHL, tá duine as 36,000 duine ag fulaingt ón ngalar seo (200,000 cás ar fud an domhain, 10,000 cás sna Stáit Aontaithe amháin). Tá othair a bhfuil siondróm VHL i mbaol siadaí soithíoch neamhurchóideacha agus ailsí éagsúla a fhorbairt lena n-áirítear carcinoma cealla duánach (RCC). Tarlaíonn RCC i suas le 70% d’othair a bhfuil siondróm VHL orthu, agus is é sin príomhchúis an bháis in othair le siondróm VHL.

Is géine tábhachtach suppressor meall é géine VHL, agus thángthas ar a sóchán den chéad uair in othair a bhfuil siondróm VHL orthu. Is próitéin suppressor meall é próitéin VHL, agus is féidir lena neamhghníomhachtú an próitéin fachtóir-2α (HIF-2α) hypoxia-inducible a ghníomhachtú go neamhghnách in othair meall. Tugtar faoi deara an neamhghníomhachtú seo de phróitéin suppressor meall VHL i níos mó ná 90% de siadaí ccRCC, rud a fhágann go bhfuil próitéin fachtóir hypoxia-inducible (HIF) á charnadh agus á ghníomhachtú i gcealla ailse, ag seoladh comharthaí hypoxia go bréagach, a ghníomhaíonn soithigh fola Foirm agus a spreagann an fás. siadaí neamhurchóideacha agus urchóideacha.

Is é an comhábhar gníomhach cógaisíochta de Welireg ná belzutifan (MK-6428), atá ina inhibitor nua, láidir, roghnach, béil HIF-2α, a dhíríonn ar HIF-2α a chosc, bac a chur ar fhás cille, iomadú agus cosc ​​a chur ar fhoirmiú soithigh fola neamhghnácha. D'fhorbair Petolon Therapeutics Belzutifan, agus fuair Merck Petolon Therapeutics i mBealtaine 2019 le híosíocaíocht de US $ 1.05 billiún agus íocaíocht chloch mhíle de US $ 1.15 billiún.

Faoi láthair, tá belvutifan á mheas i go leor staidéir chliniciúla. Chomh maith le staidéar Chéim 2 Staidéar-004 (NCT03401788) maidir le cóireáil othar le siadaí a bhaineann le VHL, cuimsíonn plean forbartha cliniciúla belzutifan' s triail chéim III freisin chun cóireáil a dhéanamh ar ard-RCC (MK- 6482-005; NCT04195750), agus cóireáil tumaí soladacha chun cinn lena n-áirítear géarú dáileoige Céim I / II ailse duáin chun cinn agus triail síneadh dáileoige (NCT02974738).