Is fearr Eprenetapopt + azacitidine ná Azacitidine i gcóireáil Siondróm Myelodysplastic Mutant (MDS) TP53!

Is cuideachta bithchógaisíochta é Aprea Therapeutics a bhfuil ceanncheathrú aici i mBostún, SAM, a dhíríonn ar fhorbairt agus ar thráchtálú teiripí nuálacha ailse ar féidir leo próitéin suppressor meall p53 a athghníomhachtú. Le déanaí, d’fhógair an chuideachta príomhthorthaí triail chliniciúil chéim 3, atá ag déanamh meastóireachta ar eprenetapopt (APR-246) in éineacht le azacitidine (AZA) agus monotherapy AZA i gcóireáil siondróm myelodysplastic mutant TP53 (MDS). Éifeachtúlacht agus sábháilteacht.

Is móilín beag é eprenetapopt (APR-246, ar a dtugtar PRIMA-1MET freisin) a léiríodh go gcuireann sé próitéin p53 mutant agus neamhghníomhachtaithe ar ais i gcomhfhoirmiú agus i bhfeidhm p53 de chineál fiáin, é a athghníomhachtú, agus cealla ailse daonna a spreagadh. bás.

Léirigh na torthaí a fógraíodh an uair seo nár shroich an triail príomhphointe deiridh an ráta freagartha iomláin (CR): ag an sciorradh sonraí, i gcomparáid leis an ngrúpa AZA, bhí CR an ghrúpa eprenetapopt + AZA níos airde, ach níor shroich sé tábhacht staitistiúil. I measc an 154 daonra rún-le-cóireáil (ITT), bhí CR an ghrúpa eprenetapopt + AZA 33.3% (95% CI: 23.1% -44.9%), agus bhí an grúpa AZA 22.4% (95% CI: 13.6% -33.4%) (p=0.13).

Tráth an ghearrtha sonraí, cé gur chosúil go raibh an anailís ar chríochphointí tánaisteacha áirithe (ráta freagartha oibiachtúil [ORR] agus fad an fhreagra [DOR]) tairbheach don ghrúpa eprenetapopt + AZA, ní raibh aon tábhacht staitistiúil ann difríocht. Maireachtáil fhoriomlán an dá ghrúpa (OS) Tá an t-airmheán cosúil. Tá othair eile nár shroich CR sa staidéar fós ag fáil cóireála, agus déanfar anailís ar na sonraí ag pointe ama réamh-ainmnithe sa todhchaí a shonraítear sa phlean anailíse staidrimh. Glacadh go maith leis an teaglaim de eprenetapopt agus AZA, agus bhí an phróifíl teagmhais dhíobhálach cosúil leis an triail chliniciúil chéim 2 roimhe seo. De réir mar a mhéadaíonn am leantach an othair, déanfar anailís leantach ar shonraí trialach (lena n-áirítear críochphointí tánaisteacha). Tá sé beartaithe ag an gcuideachta na sonraí seo a fhoilsiú ag comhdhálacha eolaíochta amach anseo.

Dúirt an Dr. Eyal Attar, Príomhoifigeach Leighis Aprea: “Cé go bhfuil díomá orainn nár shroich na torthaí barrlíne tábhacht staitistiúil, creidimid fós gur féidir le eprenetapopt tairbhí cliniciúla a sholáthar d’othair a bhfuil malignachtaí sóiteáin TP53 orthu. De réir mar a leanann na sonraí ag aibiú, leanfaimid orainn ag déanamh anailíse ar na sonraí agus ag rianú othair atá fós ag dul faoi chóireáil taighde. Leanann ár dtrialacha cliniciúla eile ag déanamh dul chun cinn, agus táimid tiomanta i gcónaí ár bplean forbartha cliniciúla a chur i bhfeidhm. Quot GG;

Struchtúr móilíneach APR-426 (foinse pictiúr: selleck.cn)

Is meall urchóideach de chealla gas hematopoietic é MDS. Ní féidir leis an smior líon leordhóthanach cealla fola sláintiúla a tháirgeadh. Rachaidh thart ar 30-40% d’othair le MDS ar aghaidh chuig leoicéime géarmhíochaine myeloid (AML), agus creidtear go dtiocfaidh sócháin i bpróitéin suppressor meall p53 go díreach chun cinn ó ghalair agus droch-prognóis iomlán.

Léirigh Eprenetapopt in éineacht le azacitidine éifeachtúlacht láidir i gcóireáil othair TP53 mutant MDS agus AML. Léirigh sonraí staidéir Chéim 2 a foilsíodh ag 25ú comhdháil Chumann Haemaiteolaíochta na hEorpa (EHA) a tionóladh i Meitheamh 2020: in othair MDS, is é an ráta freagartha foriomlán (ORR) 75% agus is é 57% an ráta freagartha iomlán (CR); In othair AML, bhí ORR ag 78% agus CR ag 33%. Ba é 12.1 mí an meán-mharthanas foriomlán (OS), agus ba é 13.7 mí an t-airmheán OS d’othair a fuair 3 thimthriall cóireála ar a laghad.

Is é an géine suppressor meall p53 an géine mutant is coitianta i siadaí daonna, ag áireamh thart ar 50% de siadaí daonna. Is iondúil go mbíonn baint ag na sócháin seo le frithsheasmhacht in aghaidh drugaí frithdhúlagráin agus droch-mharthanas foriomlán, agus léiríonn siad riachtanas mór míochaine gan chomhlíonadh i gcóireáil ailse.

Is móilín beag é eprenetapopt (APR-246, ar a dtugtar PRIMA-1MET freisin) a fhéadann gníomhaíocht mutant p53 a athbhunú agus apoptóis a spreagadh. Is prodrug é eprenetapopt is féidir a thiontú ina quinuclidinone meitiléine cumaisc ghníomhach (MQ), ar gabhdóir Michael é a cheanglaíonn le mutant p53 trí chistéin agus a athbhunaíonn comhfhoirmiú agus feidhm de chineál fiáin p53. Taispeánadh go ndéanann eprenetapopt an próitéin p53 mutant agus neamhghníomhachtaithe a athghníomhachtú, agus ar an gcaoi sin bás cláraithe cealla ailse daonna a spreagadh.

breathnaíodh eprenetapopt i réimse ailsí soladacha agus ailsí fola i ngníomhaíocht frith-meall réamhchliniciúil, lena n-áirítear siondróm myelodysplastic (MDS), leoicéime géarmhíochaine myeloid (AML) agus ailse ubhagáin. Ina theannta sin, breathnaíodh go bhfuil éifeacht láidir sineirgisteach ag eprenetapopt le drugaí frithmhiocróbach traidisiúnta (mar cheimiteiripe) chomh maith le drugaí frithdhúlagráin meicníocht-bhunaithe níos nuaí agus coscairí seicphointí imdhí-oinceolaíochta. Chomh maith le trialacha réamhchliniciúla, tá tionscadal cliniciúil céim 1/2 curtha i gcrích, ag deimhniú go bhfuil dea-fhreagairt chliniciúil, bhitheolaíoch agus dheimhnithe ag eprenetapopt i n-urchóidí haemaiteolaíocha agus siadaí soladacha le sóchán géine TP53. Tá triail chliniciúil eochairchéim 3 de eprenetapopt in éineacht le AZA le haghaidh cóireála céadlíne ar TP53 mutant MDS curtha i gcrích, agus tá trialacha cliniciúla eile maidir le cóireáil malignachtaí haemaiteolaíocha agus siadaí soladacha ar siúl.

Roimhe seo, dheonaigh FDA na SA ainmniú drugaí ceannródaíoch eprenetapopt (BTD), ainmniú drugaí dílleachta (ODD), agus ainmniú mear (FTD) chun MDS a chóireáil. Ina theannta sin, dheonaigh an FDA ainmniú mear-eprenetapopt (FTD) chun AML a chóireáil; dheonaigh an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) ainmniúchán drugaí dílleachta do eprenetapopt chun MDS, AML, agus ailse ubhagáin a chóireáil.

Chomh maith le eprenetapopt, tá druga ag Aprea freisin, APR-548, atá ina ghlúin nua d’imoibritheoir p53 móilín beag, a thaispeánann bith-infhaighteacht ard ó bhéal i línte cille ailse mutant TP53 agus a bhfuil éifeachtúlacht fheabhsaithe aige i gcomparáid le eprenetapopt Tá sé éifeachtach agus léirigh sé cosc d’fhás meall in vivo tar éis riarachán béil do lucha a bhfuil meall orthu. Meastar go dtosóidh triail chliniciúil Chéim 1 de APR-548 sa chéad ráithe de 2021.