Teiripe réidh le húsáid CAR-T: todhchaí oiriúnach nó fíor?

Ós rud é gur ceadaíodh teiripe CAR-T den chéad uair in 2017, tá fás pléascach tar éis teacht chun cinn i bhforbairt chliniciúil agus chliniciúil na teiripe cinn seo. Ag cruinniú bliantúil ASH anuraidh, léirigh na teiripe CAR-T a d'fhorbair Janssen / Nanjing Legend, Bristol-Myers Squibb (BMS), Eolaíochtaí Gilead / Kite Pharma, agus go leor cuideachtaí bithleighis na Síne sonraí iontacha. I mbliana, is dóchúla go gceadóidh an FDA níos mó ná dhá teiripe CAR-T, agus dúblófar líon na dteiripí faofa.

Mar sin féin, cé gur léirigh an teiripe CAR-T atá ceadaithe éifeachtúlacht den scoth agus fadtréimhseach i gcóireáil ailse fola, tá a lán dúshlán os comhair a chur chun cinn. Is teiripe CAR-T uathlóideach í an teiripe CAR-T atá faofa faoi láthair, rud a chiallaíonn go gcaithfidh dochtúirí cealla T a fháil ó othair agus an gabhdóir antigen chimeric in aghaidh antaiginí ailse ar dhromchla cealla T a chur in iúl ag innealtóireacht ghéiniteach in vitro. (CAR), agus ansin cuirtear na cealla iomadúcháin ar ais chuig an othar. Is féidir go dtógfaidh sé suas le 3 seachtaine ar an bpróiseas táirgthe seo agus tá sé costasach. Ní féidir le roinnt othar go leor cealla T a sholáthar mar gheall ar a sláinte, a réamhchóireáil agus cúiseanna eile, rud a fhágann nach féidir leo leas a bhaint as an teicneolaíocht cinn seo.

Tá sé de chumas ag cealla a fháil ó dheontóirí sláintiúla chun cealla alfaghinseacha CAR-T aghaidh a thabhairt ar na dúshláin seo atá os comhair ceall uathrialach CAR-T. Ag tús na bliana nua, sholáthair athbhreithniú a foilsíodh in Nature Reviews Drug Discovery fardal domhain ar stádas forbartha teiripe CAR-T “réidh le húsáid”.

Buntáistí agus dúshláin na gceall CAR-T algólach

Tosaíonn próiseas monaraithe na gceall CAR-algólach le cealla T nó le cineálacha cealla eile a fhaightear ó dheontóirí sláintiúla. Tar éis innealtóireacht ghéiniteach a dhéanamh ar na cealla seo chun CAR a chur in iúl ar féidir leis díriú ar chealla ailse ar dhromchla na cille, déantar tuilleadh próiseála orthu. Laghdaíonn eagarthóireacht géine an baol go dtiocfadh cealla CAR-T allóigeacha i bhfeidhm ar an óstach agus go bhféadfadh cealla óstacha cealla alfaghinseacha CAR-T a dhiúltú. Déantar na cealla sin a shaothrú, a iomadaíodh, a íonú, agus a thabhairt isteach i dtáirgí is féidir a úsáid tráth ar bith agus a stóráil reoite.

Is iad na buntáistí a bhaineann leis an teiripe CAR-T seo ná:

Is féidir líon mór cealla CAR-T a ghiniúint ó chealla a chuirtear ar fáil ó dheontóir sláintiúil amháin, a fhreastalaíonn ar riachtanais líon mór othar. Mar shampla, deir Allogene, atá tiomanta do chealla alfaghinseacha CAR-T a fhorbairt, go bhféadfaí cealla a fhaightear ó dheontóir sláintiúil a úsáid mar theiripe CAR-T do 100 othar ailse.

Rinneadh na cealla seo a ghiniúint agus a reo i stoc, agus ní gá go gcaithfeadh othair nach mór a chóireáil an teiripe stoic chun cóireáil láithreach a fháil, rud a chuireann deireadh leis na moilleanna sa phróiseas monaraithe teiripe CAR-T uathlógaí.

Ina theannta sin, de ghnáth ní féidir le hothair ailse ilteiripí CAR-T a fháil mar gheall ar líon na gceall T féin a theorannú. Is féidir leis an teiripe CAR-T algólach déileáil níos éasca le hothair arís agus arís eile, agus an t-antaigin atá dírithe ar an teiripe CAR-T a athrú chun an fhriotaíocht sa teiripe CAR-T a shárú.

Mar sin féin, ní mór go mbeadh dhá dhúshlán ar leith ag baint le forbairt teiripe CAR-T alfaigineach: ar dtús, is féidir leis na cealla alfaghinseacha a thugtar isteach san othar ionsaí a dhéanamh ar an óstach, as a dtiocfaidh galar grafaireachta-i-óstach bagrach (GVHD); agus Is féidir cealla alfaghinscneacha a aithint go tapa agus iad a dhíchur le cealla imdhíonachta an óstaigh, rud a chuireann srian ar a ngníomhaíocht frithchaite.

Straitéisí chun aghaidh a thabhairt ar ghalar graft versus óstach

Is é an fáth a dtéann cealla CAR-T alfaigineach i ngleic le fíocháin óstaigh toisc gur féidir le gabhdóirí na gcillíní T (TCRanna) a chuirtear in iúl ar dhromchla na gceall T seo alloantigens a aithint ar na fíocháin óstacha, rud a spreagann ionsaithe T-chille ar fhíocháin an ósta. Faoi láthair, tá dhá chatagóir i straitéisí chun galar graft-versus-host a shárú: baineann ceann úsáid as modhanna eagarthóireachta géine chun deireadh a chur le léiriú TCR nádúrtha ar chealla T, agus úsáideann an ceann eile cineálacha cille eile nach bhfuil faoi GVHD.

Cuireann modh eagarthóireachta na géine deireadh le léiriú TCR nádúrtha TCR

Is é an TCR a chuirtear in iúl go nádúrtha ar dhromchla na gceall T type type a úsáidtear go coitianta an eochair chun ionsaí na gceall T seo ar an óstach a idirghabháil. Tá roinnt modhanna forbartha ag taighdeoirí chun slonn TCR a chosc ar dhromchla na gceall seo. Ceann de na modhanna is mó fáis ná úsáid a bhaint as teicneolaíocht eagarthóireachta géine. Tá an coimpléasc próitéine TCR ar dhromchla na gceall T α β comhdhéanta de shlabhra α agus de shlabhra β, agus ní dhéanann ach géin amháin na réigiúin leanúnacha den slabhra α a ionchódú. Dá bhrí sin, is bealach díreach éifeachtach é cur isteach ar na géinte a ionchódú i réigiún tairiseach alfa-slabhra an ghabhdóra T-chillín (TRAC) chun slonn TCR de chineál pha-expression a chosc. Tá teiripí alfaghillte CAR-T a ghintear tríd an straitéis seo tar éis dul isteach i dtrialacha cliniciúla.

Is é an buntáiste a bhaineann leis an straitéis seo gur féidir cealla CAR-T a dhéanamh ag úsáid líon mór de chealla T typeβ-cineál i ndeontóirí sláintiúla mar amhábhair. Tá éagsúlacht teicnící eagarthóireachta géine is féidir a úsáid chun TRAC a ionchódú go sonrach le géinte, lena n-áirítear nuclease méar since (ZFN), effector nuclease (TALEN), MegaTAL, agus an córas eagarthóireachta géine CRISPR. Sa staidéar is déanaí, d'úsáid na taighdeoirí meicníocht ath-chomhdhéanaimh homalógach na cille chun an trasghiniúint a léirigh CAR a threorú isteach i suíomh géine TRAC. Is é an éifeacht atá ag an straitéis seo ná “dhá éan le cloch amháin”. Agus an léiriú TCR nádúrtha de chealla T á scriosadh, cuirtear an transgene CAR in iúl ag suíomh géine TRAC agus glacann sé le rialáil an tionscnóra géine TCR nádúrtha. Léirigh turgnaimh ainmhithe go bhfuil gníomhaíocht frith-ailse níos fearr ag teiripe CAR-T spriocdhírithe CD19 a ghintear leis an straitéis seo ná teiripe CAR-T a ghintear trí thrasghearradh CAR a chur isteach go randamach.

Is é baol amháin a bhaineann le straitéisí eagarthóireachta géine ná na rioscaí a d'fhéadfadh a bheith ag baint le héifeachtaí as-sprioc na teicneolaíochta eagarthóireachta géine. Mar sin féin, ós rud é go bhfaigheann an t-óstach cealla algólachacha a dhíothú sa deireadh, d'fhéadfadh tionchar an riosca fhéideartha seo a bheith sách íseal.

Úsáid cineálacha cille a laghdaíonn riosca GVHD

Straitéis eile chun an baol go laghdófaí cealla CAR-T allóigeacha a dhéanann ionsaí ar an óstach ná úsáid a bhaint as cineálacha cealla nach dtáirgeann GVHD nó a bhfuil baol níos ísle acu go dtabharfaí GVHD orthu. Áirítear orthu cealla marú nádúrtha (cealla NK), cells Cealla T, cealla NK T (cealla T ag cur marcóirí dromchla cille NK in iúl), agus T-chealla sainiúla víreas.

Straitéisí chun marthanacht na gcillíní alfaghinseacha CAR-T a fheabhsú

Cé gur féidir leis na hilmhodhanna thuasluaite an baol go dtabharfaí CAR-T alfaghinteach isteach san othar chun ionsaí a dhéanamh ar an óstach, ní mór teiripe CAR-T alfaigineach dúshlán mór eile a réiteach, is é sin, aithníonn córas imdhíonachta an othair na cealla seo mar chealla “Eachtracha”, rud a chuireann diúltú imdhíonachta ina gcoinne. Scriosfaidh an diúltú imdhíonachta seo cealla CAR-T allóigeacha a thugtar isteach san othar sa deireadh. Is féidir go dtosóidh an fhreagairt imdhíonachta a idirghabhálann cealla T an othair féin ag obair chomh luath agus a thugtar an teiripe leithdháilte T isteach, ag laghdú éifeachtúlacht an teiripe leithdháilte-T. Dá bhrí sin, fadhb phráinneach sa réimse seo is ea an chaoi le marthanacht teiripe CAR-T alfaigineach a fheabhsú. Tá an taighde reatha chun an fhadhb seo a réiteach sna treoracha seo a leanas:

Imréiteach lymphocyte níos éifeachtaí

Tá sé léirithe ag taighde atá ann cheana go gcaithfidh ceimiteiripe agus modhanna eile a úsáid chun na limficítí atá ann cheana a ghlanadh sna hothair sula n-iompórtáiltear na cealla, ionas go mbeidh an CAR allmhairithe ar fáil ionas go mbeidh an CAR Cealla -T le spás iomadúil. I gcás cealla CAR-T alfa-itheacháin, d'fhéadfadh an chéim chun limficítí a bhaint a bheith níos tábhachtaí, mar go ndéanfaidh na cealla T eile a bheidh fágtha ionsaí ar na cealla CAR-T “coigríche” láithreach.

Is é an modh taighde amháin atá ann faoi láthair ná cealla CAR-T alfaigineach a chur in aghaidh drugaí a dhéanann soiléiriú ar chealla T trí eagarthóireacht géine, agus ní dhéanfaidh drugaí a dhéanann cealla T a imréiteach difear do na cealla seo. Mar shampla, úsáideann UCART19 Allogene eagarthóireacht géine chun géinte a chur in iúl a chuireann an próitéin CD52 in iúl i gcealla. Fágann sé seo go bhfuil na cealla seo in ann alemtuzumab a sheasamh, go bhfuil antashubstaint mhonacónach ann a mharaíonn cealla T trí cheangal a dhéanamh le CD52. Is féidir cealla T aibí an ósta a shoiléiriú ar bhealach níos éifeachtaí agus alemtuzumab le ceimiteiripe a chomhcheangal agus cealla T aibí an óstaigh a choinneáil ag leibhéil ísle. Ag an am céanna, is féidir le teiripe CAR-T alfaigineach oibriú fós.

Féadann eagarthóireacht géine cealla CAR-T alfaghineacha a dhéanamh a dhéanann frithsheasmhacht in aghaidh ceimiteiripe a shoiléiríonn T-chealla, rud a ligeann dóibh oibriú i gceart i dtimpeallacht a choisceann fás T-chille. Mar sin féin, is é míbhuntáiste na straitéise seo ná go gcuirtear leibhéal na gceall T iolrach in othair faoi chois go leibhéal an-íseal, rud a fhágann go bhfuil baol mór ann dá n-ionfhabhtú.

Laghdú a dhéanamh ar imdhíontachtúlacht na gceall CAR-T alfaigineach

Léirigh taithí ar thrasphlandú orgáin agus trasphlandú gaschealla hematopoietic go bhfuil an t-imdhíonacht imdhíonachta ar an ngearradh laghdaithe go suntasach má tá feinitíopa HLA leukocyte an duine (HLA) i bprionsabal. Bunaithe ar an taithí seo, tá sé indéanta go teoiriciúil banc cille deontóra a thógáil trí dheontóir a bhfuil feinitíopa HLA sonrach aige a fhionnadh, as ar féidir cealla deontóra comhoiriúnaithe a roghnú chun cealla alfaghinseacha CAR-T a ghiniúint.

Toisc go bhfuil próitéin HLA aicme 1 ina móilín lárnach a dhéanann idirghabháil ar fhachtóirí diúltaithe imdhíonachta. Straitéis eile is ea úsáid a bhaint as innealtóireacht ghéiniteach chun deireadh a chur leis an bpróitéin HLA de chineál 1 a chuirtear in iúl ar dhromchla cealla alfaghinseacha CAR-T. Éilíonn slonn HLA ar dhromchla na cille subunit ar a dtugtar β2-microglobulin. Is féidir le leagan Gene2-microglobulin géine léiriú próitéine HLA ar dhromchla na cille a chosc, rud a laghdaíonn imdhíonachta na gceall seo.

Roghnaigh an fo-thacar T is fearr

Cuimsíonn daonra na gcillíní T il-fhormhuinithe ilchealla le feidhmeanna agus feinitíopaí éagsúla. Tá fo-ollphíopaí difriúla cille T an-difriúil freisin maidir lena gcumas ionsaí a dhéanamh ar chealla ailse agus ar dhiansheasmhachta in othair. Mar shampla, léirigh staidéir réamhchliniciúla go bhfuil cealla CAR-T a tháirgtear trí chealla T naive CD8-dearfacha agus CD4-dearfach (TN) agus cealla lárnacha cuimhne (TCM) níos éifeachtaí maidir le cealla ailse a mharú.

Léirigh staidéir chliniciúla a bhaineann úsáid as teiripe CAR-T autologous le haghaidh leoicéime lymphocytic ainsealach go bhfuil cáilíocht na gCealla cuimhne TCM agus cuimhne cosúil le cumas féin-mhacasamhlaithe, agus leibhéil Léirithe (lena n-áirítear PD-1, TIM3, LAG3, etc. ) táscairí tábhachtacha de ghníomhaíocht teiripe CAR-T agus diongbháilteacht.

Dá bhrí sin, trí theicnící scagthástála agus cultúir na gceall a fheabhsú, is féidir subpopulations sainiúil Cille T a shaibhriú chun marthanacht an teiripe a fheabhsú. Maidir leis seo, d'fhéadfadh buntáistí féideartha a bheith ag cealla T a fhaightear ó dheontóirí sláintiúla toisc nár caitheadh leo le teiripí roimhe seo a d'fhéadfadh difear a dhéanamh do dhaonra na gcillíní T, agus dá bhrí sin is féidir leo cealla T atá saibhir i TN, TCM, agus TSCM a sholáthar.

Dul chun cinn cliniciúil teiripe CAR-T algólaigh

Faoi láthair, tá roinnt teiripí CAR-T alfaigine atá faoi imscrúdú tar éis dul i mbun trialacha cliniciúla chun ailse fola agus siadaí soladacha a chóireáil, mar shampla othair le leoicéime lymphoblastic géarmhíochaine agus leoicéime géarmhíochaine myeloid (GACH) (féach an tábla thíos).

Ag Cruinniú Bliantúil ASH in 2018, léirigh réamhthorthaí cliniciúla UCART19 a d'fhorbair Allogene gur éirigh le UCART freagra iomlán de 82% / freagra iomlán ar théarnamh hematologic neamhiomlán (CR / CRi) a chóireáil nuair a bhí siad ag cóireáil othar le GACH athiompaithe agus teasfhulangacha. De bharr ré teoranta UCART19 in othair, fuair othar péidiatraiceach a fuair UCART19 trasphlandú gaschealla hematopoietic ina dhiaidh sin.

Todhchaí teiripe CAR-T agus cille

Maidir le teiripe CAR-T atá réidh le húsáid, tá dhá thuairim éagsúla ag an tionscal freisin. Creideann go leor daoine gur féidir leis na pointí pian a bhaineann le teiripe deacair CAR-T agus timthriall táirgthe fada a réiteach, agus dóchas nua a thabhairt do níos mó othar ar fud an domhain. Ach creidim go bhfuil teiripe CAR-T “réidh le húsáid” sealadach. "Expedience". San anailís dheiridh, is é an léargas atá againn ar theiripe CAR-T “autologous”.

Breathnaíonn an Dr Rick Klausner, bunaitheoir agus POF ar Lunll Immunopharma, ar thodhchaí na teiripe cille. Chuir iar-cheannaire an Ionaid Náisiúnta Ailse (NCI) in iúl go bhfuil ceann de na spreagthaí chun teiripí CAR-T “réidh le húsáid” a fhorbairt sna scrogaill maidir le teiripí CAR-T “uathrialacha” a chruthú. Mar sin féin, ní mór dúinn a thuiscint go bhfuil an teicneolaíocht reatha chun teiripe CAR-T a mhonarú i bhfad ó aibí. 5-10 bliana ina dhiaidh sin, tá an chosúlacht go mbeidh forbairt agus táirgeadh teiripí cille an-difriúil ón lá atá inniu ann.

Luaigh an Dr. Klausner gurb é an fáth go bhfuil an táirgeadh teiripe ceall atá ann faoi láthair agus an-tromchúiseach nach bhfuil a fhios againn cé acu ceall atá fíor-theiripeach. Dá bhrí sin, ní féidir linn ach na cealla T a leathnú go leanúnach, agus tá súil againn gur féidir le líon na gceall a bhfuil éifeacht leigheasach acu an caighdeán a bhaint amach. Sa todhchaí, más féidir linn na fo-thacair sin de chealla a bhfuil éifeachtaí leigheasacha acu a leithlisiú, is féidir linn laghdú suntasach a dhéanamh ar líon na gceall a theastaíonn chun ailse a chóireáil. Is féidir leis seo líon na gceall a theastaíonn uainn a laghdú go mór agus an t-am táirgthe teiripí cille a ghiorrú ó sheachtain go lá.

Is ionann é seo agus neamh agus talamh, ach is bealach chun tosaigh é. Tá a fhios agat, i dtréimhse nuair a thógann áireamhán teach iomlán, ní féidir le go leor daoine a bheith ag súil le teacht na bhfón cliste. Níl ach cúpla scór bliain idir an dá cheann.

MD Léirigh stiúrthóir ailse ailse Anderson Cancer Centre, an Dr. Patrick Hwu, ionchais éagsúla maidir le feidhmiú. I gcás roinnt ailse níos íogaire, is féidir le teiripe CAR-T “réidh le húsáid” oibriú go maith sa ghearrthéarma, mar sin ní gá duit an iomarca imní a bheith ort faoi dhiúltú an chórais imdhíonachta. I gcás siadaí soladacha, tá súil againn go bhfanfaidh na cealla T i gcomharsanacht an mheall chomh fada agus is féidir, agus go mbeidh níos mó spáis ag an teiripe CAR-T "uathrialach".

Caithfimid a bheith ar an eolas go bhfuil an chaint the faoi "teiripe réidh le húsáid" agus "autologous" díreach ar bharr teiripe cille. Tá, ó ceadaíodh é, tá a lán airde agus aire tugtha do réimse na teiripe CAR-T. Ach dúirt dhá shaineolaí nach í teiripe na gceall an t-aon teiripe CAR-T. Is é teiripe cealla seachas teiripe chill T an treo forbartha amach anseo freisin. Táthar ag súil go dtabharfaidh teiripe ghéin agus cille forbairtí nua d'othair ar fud an domhain faoi taoide na biteicneolaíochta.