Ceithre phríomhghné agus treochtaí forbartha i bhforbairt drugaí ADC

Is í teicneolaíocht ADCanna (antashubstaintí-antashubstaintí drugaí) ná antasubstaintí monoclónacha agus móilíní drugaí a nascadh le chéile trí nascóir, spriocdhíriú sonrach antashubstaintí a úsáid chun móilíní drugaí a iompar chun díriú ar fhíocháin, fo-iarsmaí sistéamacha sistéamacha drugaí a laghdú, an fhuinneog cóireála drugaí a fheabhsú. de theiripe antashubstaintí [1]. Tar éis don ADC a scaiptear san fhuil ceangal leis an antaigin spriocdhírithe, déantar é a inmheánú trí endocytosis arna idirghabháil ag clathrin. Ansin téann an coimpléasc inmheánach isteach sa chosán endosóim-lisosóim, agus i bhformhór na gcásanna, déantar é a iompar ar dtús go dtí na endosóim luatha, agus ansin chuig na lisosóim. Is í an timpeallacht aigéadach agus na heinsímí próitéalaíocha is cúis le díghrádú lisosóim ina bhfuil ADCanna, agus ar an gcaoi sin drugaí cíteatocsaineacha a scaoileadh isteach sa chíteaplasma. Ansin sreabhann an druga cíteatocsaineach a scaoiltear amach sa chíteaplasma agus spreagann sé apoptóis trí shintéis mhicrea-bhúit a chur isteach nó a chosc. Dá bhrí sin, is iad an sprioc cheart, antashubstaintí, nascóirí agus ualaí pá cíteatocsaineacha na ceithre phríomhfhachtóir a théann i bhfeidhm ar dhrugaí ADC.

1. Na ceithre ghné lárnacha de dhrugaí ADC

1.1 An sprioc cheart a roghnú

Braitheann forbairt rathúil ADC ar cheangal sonrach antashubstaintí leis an sprioc-antaigin. Is é an sprioc idéalach ADC ard-léiriú ar dhromchla cealla meall, slonn íseal nó gan aon léiriú i ngnáthfhíocháin, nó ar a laghad teoranta d’fhíocháin shonracha, mar shampla CD138, 5T4, mesothelin, leoicéime agus CD37. Déanfaidh na spriocanna a chuirtear in iúl i ngnáthfhíocháin drugaí ADC a ionghabháil, rud a mbíonn éifeachtaí tocsaineacha “lasmuigh den sprioc” mar thoradh orthu, ach a laghdaíonn an dáileog ADC atá saibhrithe i bhfíocháin ailse agus a laghdaíonn an fhuinneog cóireála drugaí ADC.

Tá baint ag gníomhaíocht éifeachtach ADC le líon na n-antaiginí ar dhromchla na cille. Tá sé léirithe ag staidéir, chun gníomhaíocht éifeachtach ADC a bhaint amach, go bhfuil gá le 104 antaigin ar a laghad ar dhromchla na cille lena chinntiú go seachadtar dáileog mharfach de dhrugaí cíteatocsaineacha isteach sa chill. Mar gheall ar an líon teoranta antaiginí ar dhromchla cealla meall (tá meánlíon na n-antaiginí in aghaidh an dromchla cille thart ar 5,000 go 106), agus tá DAR de 3.5 go 4 ar an meán ag an gcuid is mó de dhrugaí ADC céim chliniciúil, agus mar sin seachadtar drugaí ADC chuig cealla meall. An-bheag. Meastar gurb é seo ceann de na príomhchúiseanna le teip chliniciúil ADC in éineacht le gnáthdhrugaí cíteatocsaineacha mar antaibheathaigh methotrexate, paclitaxel agus anthracycline.

Chomh maith le sainiúlacht agus léiriú leordhóthanach, ba cheart go mbeadh an t-antaigin spriocdhírithe is fearr ina chúis le hinmheánú éifeachtach ADC. Féadann ceangal an antashubstaint le antaigin dromchla an spriocchealla cosán inmheánaithe an choimpléasc antashubstaintí-antaigin a spreagadh isteach sa chill, agus ar an gcaoi sin seachadadh intracellular an druga a bhaint amach.

Faoi láthair, is é an t-antaigin difreála dromchla leukocyte an chéad sprioc ADC a úsáidtear go forleathan. Faoi láthair, tá 10 sprioc ag an 20 druga ADC atá i gcéim na forbartha cliniciúla (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) ar dhromchla antaigin leukocyte. Díríonn go leor drugaí ADC ar antaiginí dromchla leukocyte a bheag nó a mhór toisc go gcuirtear na antaiginí seo in iúl go mór i bhfíocháin meall, nach gcuirtear in iúl i ngnáthfhíocháin hematopoietic, nó go gcuirtear in iúl iad ag leibhéil an-íseal.

Ina theannta sin, fuarthas de réir a chéile go bhfuil roinnt móilíní gabhdóra dromchla meall soladacha ina spriocanna oiriúnacha cliniciúla ADC, mar shampla PSMA ar ailse próstatach, receptor fachtóir fáis eipidermach EGFR agus fíochán ailse ovártha nectin 4 agus drugaí ADC eile tar éis dul isteach i gCéim II cliniciúil. Cheadaigh an FDA Kadcyla in 2013 le sprioc de HER2. In 2019, is é Padcev a d’fhormheas an FDA le sprioc de NECTIN4 an dara sprioc drugaí ADC a ceadaíodh chun tumaí soladacha a chóireáil.

1.2 Antasubstaintí a roghnú

Is é sainiúlacht ard móilíní antashubstaintí an bunriachtanas chun éifeachtúlacht drugaí ADC a bhaint amach, chun an gníomhaire cíteatocsaineach a dhíriú ar shuíomh an meall. Ag brath ar antasubstaintí sainiúla ard-chleamhnais, chomh maith le tocsaineacht do chealla sláintiúla a sheachaint, féadfaidh an córas imshruthaithe antasubstaintí nach bhfuil sainiúlacht meall acu a dhíchur, rud a fhágann go mbeidh drugaí ADC “ídithe” sula sroicheann siad fíocháin meall. Ar an gcúis seo, is gnách go mbíonn drugaí cíteatocsaineacha ceangailte leis an gcuid Fc nó le réigiún tairiseach an mAb chun cosc ​​agus ceangal an antaigin a chosc.

Mar gheall ní amháin go bhfuil iliomad suíomhanna nádúrtha le haghaidh comhchuingithe sna móilíní antashubstaintí 150kDa seo, ach gur féidir iad a mhodhnú le haghaidh suíomhanna imoibrithe eile, is móilíní IgG iad gach antashubstaint ADC faoi láthair. Is é an buntáiste a bhaineann leis an móilín IgG ná a chleamhnas ard don sprioc-antaigin agus leathré níos faide san fhuil, rud a fhágann go bhfuil carnadh méadaithe ag suíomh an meall. I gcomparáid le móilíní IgG eile, tá cíteatocsaineacht atá ag brath ar antashubstaint (ADCC) agus cíteatocsaineacht spleách-spleách (CDC) i bhfad níos láidre ag IgG1 agus IgG3, ach toisc go bhfuil leathré níos giorra ag IgG3, ní rogha iontach é do dhrugaí ADC. Ina theannta sin, i gcomparáid le IgG2 agus IgG4, is furasta an inse a chruthaíonn IgG1 sa chill a laghdú, mar sin tá sé deacair drugaí ADC a tháirgeadh bunaithe ar tháirgeadh cistéine. Dá bhrí sin, toisc go bhfuil ADCC agus CDC réasúnta láidir ag IgG1, leathré fada,

Tá inmunogenicity ADC ar cheann de na príomhchinntithigh a bhaineann le leathré a scaipeadh. D'úsáid luath-ADCanna antasubstaintí monoclónacha luch chun freagairt láidir imdhíonachta géarmhíochaine (HAMA) a chruthú i gcorp an duine. Faoi láthair, úsáideann an chuid is mó de na ADCanna antasubstaintí daonna nó antasubstaintí daonna go hiomlán.

Go ginearálta, ba chóir go mbeadh an mAb idéalach d’ailtireacht ADC ina mhóilín IgG1 daonna nó lán-dhaonnúil a fhéadfaidh ceangal go roghnach le cealla meall gan tras-imoibriú le cealla sláintiúla. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go mbeadh inmheánú ADC ina fhachtóir tábhachtach seachas ina fhachtóir iomlán le haghaidh cóireála rathúil.

1.3 Móilín tocsain a roghnú (Pá-ualach)

Is príomhfhachtóir iad móilíní tocsain i rath na forbartha drugaí ADC. Ní charnaíonn ach cuid bheag den antashubstaint a instealladh isteach sa chorp i bhfíocháin meall soladacha, agus mar sin is é an chéad cheann móilíní tocsaineacha fo-nana-polacha (luach IC50 de 0.01-0.1nM). Ualaí pá iomchuí. Ina theannta sin, caithfidh grúpaí feidhmiúla oiriúnacha a bheith ag móilíní tocsaineacha ar féidir iad a chúpláil, cíteatocsaineacht láidir a bheith acu, atá hidreafóbach, agus atá an-chobhsaí faoi dhálaí fiseolaíocha.

Is féidir na móilíní tocsaineacha a úsáidtear faoi láthair d’fhorbairt drugaí ADC a roinnt ina dhá chatagóir: coscairí microtubule agus oibreáin a dhéanann dochar do DNA, agus tá móilíní beaga eile mar α-amanitin (coscairí roghnacha RNA polaiméaráise II) á staidéar freisin [12]. Déanann MMAE agus MMAF (druga saor in aisce IC50: 10-11-10-9M) de Ghéineolaíocht Seattle agus DM1 agus DM4 (saor-dhruga IC50: 10-11-10-9M) a d’fhorbair ImmunoGen ionadaíocht ar an gcéad cheann. Déanann Calichemicin, duocarmycins, agus PBD Spirogen (druga saor in aisce IC50 <10-9m) ionadaíocht="" ar="" an="" dara="" ceann.="">Tá drugaí comhfhreagracha ADC ag na tocsainí seo le hiniúchadh agus le forbairt sa chéim chliniciúil. Tá a lán ualaí pá féin á bhforbairt ag go leor cuideachtaí freisin, mar eolaíochtaí Leighis Nerviano, MersanaTherapeutics agus cuideachtaí eile.

1.4 Nascóir a Roghnú

Cé go bhfuil sé tábhachtach antasubstaintí agus ualaí pá ar leith a roghnú de réir an chineáil cealla meall, i dtéarmaí cógas-chinéitice, cógaseolaíochta, agus fuinneoga teiripeacha, is í roghnú nascóirí iomchuí chun antasubstaintí agus ualaí pá a shrianadh an eochair chun an ADC a thógáil go rathúil. An nascóir idéalach Caithfear na coinníollacha seo a leanas a chomhlíonadh: (1) Caithfidh an nascóir a bheith seasmhach sa chóras cúrsaíochta fola, agus féadann sé ualaí pá gníomhacha a scaoileadh go tapa nuair atá sé suite sna cealla meall nó in aice leo. Mar thoradh ar éagobhsaíocht an nascóra scaoilfear ualaí pá roimh am, agus beidh gnáthfhíocháin mar thoradh air. Damáiste cille. Tá staidéar cliniciúil ann freisin a thaispeánann go bhfuil baint inbhéartach ag cobhsaíocht ADC alcalóidigh veilbhit le frithghníomhartha díobhálacha. Dá bhrí sin, maidir le antashubstaint, fíochán meall agus ualaí pá a chomhcheangal, tá sé an-tábhachtach an nascóir a chinneadh leis an gcobhsaíocht is fearr. (2) A luaithe a dhéantar an ADC a inmheánú isteach sa spriocfhíochán meall, ní mór go mbeadh sé de chumas ag an nascóir a bheith glanta go tapa agus móilíní tocsaineacha a scaoileadh. (3) Is gné thábhachtach í hidreafóbacht freisin a mheasann an nascálaí. Is gnách go gcuireann grúpaí nasctha hidreafóbach agus ualaí pá hidrófóbach comhiomlánú móilíní beaga ADC chun cinn, rud a fhágann go bhfuil imdhíon-imdhíonacht ann.

Tá nascóirí roinnte ina dhá chatagóir faoi láthair: nascóirí inúsáidte amháin (nascóirí aigéad-lipéad, nascóirí inúsáidte protease, nascóirí disulfide), an príomhchineál drugaí ADC; is nascóirí neamh-inúsáidte an ceann eile, agus is é an difríocht an mbeidh sé i Tá sé díghrádaithe taobh istigh den chill.

Tá an nascóir inúsáidte deartha chun leas a bhaint as na difríochtaí i dtimpeallacht an chórais fola agus cealla meall. Mar shampla, is gnách go mbíonn nascóirí aigéad-íogair an-chobhsaí san fhuil, ach tá siad éagobhsaí i lísómóim le pH íseal agus díghrádú go tapa, ag scaoileadh móilín tocsaineach Gníomhach saor in aisce (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Ar an gcaoi chéanna, tá nascóirí inúsáidte protease atá íogair do phróitéiní seasmhach san fhuil, ach i lísómóim atá saibhir i bpróitéiní (ag aithint a gcuid seichimh próitéine ar leith), déantar iad a ghlanadh go tapa chun móilíní gníomhacha tocsaineacha a scaoileadh, díreach cosúil le Val-Cit. Déantar an nasc a hidrealú go tapa le intracellular cathepsins (Adcetris (brentuximab vedotin)). Úsáideann an nascóir trasnasctha disulfide deartha léiriú ardleibhéil de glutathione laghdaithe intracellular,

Tá an nascóir neamh-inúsáidte comhdhéanta de bhannaí cobhsaí atá frithsheasmhach do dhíghrádú protease agus tá sé an-chobhsaí san fhuil. Braitheann sé ar chomhpháirteanna antashubstaintí ADC a bheith díghrádaithe go hiomlán le cíteaplasma agus próitéiní lisosómacha, agus sa deireadh scaoileann sé ualach pá atá nasctha le hiarmhair aimínaigéad a dhíorthaítear ón antashubstaint dhíghrádaithe chun cealla Ailse a mharú (m.sh. ado-trastuzumab emtansine, T-DM1, nó Kadcyla). Ag an am céanna, ní féidir drugaí ADC nach féidir leis an nascóir a ghlanadh a scaoileadh go heisceachtúil, agus ní féidir leo cealla ailse in aice láimhe a mharú trí “éifeacht seasaimh”.

Ar ndóigh, tá dlúthbhaint ag an rogha cineál nascóra le roghnú sprice. I measc na ndrugaí ADC a bhfuil nascóir inúsáidte acu, is iad na spriocanna antaiginí cille B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), a bhí an-éifeachtach in vivo. I gcodarsnacht leis sin, i ndrugaí ADC le nascóirí neamh-inúsáidte, tá CD22 agus CD79b i measc na spriocanna a dearbhaíodh go raibh siad inchríneacha in vivo agus a iompraíodh go tapa chuig lisosóim.

Is é príomhaidhm Linker scaoileadh sonrach drugaí saor in aisce i gcealla meall a chinntiú, agus tá sé an-tábhachtach freisin tocsaineacht drugaí a rialú. Sa deireadh, tá gá le hanailís cás ar chás chun cinneadh a dhéanamh ar an gcaoi is fearr an nascóir, an sprioc, agus an móilín nimhe iomchuí a roghnú chun éifeachtacht agus tocsaineacht drugaí ADC a chothromú.

2. I stair fhorbairt drugaí ADC, athraítear na ceithre phríomhghné

Is féidir forbairt drugaí oinceolaíochta a rianú siar go lár an fichiú haois. Fuarthas amach go scriosann mustaird nítrigine fíocháin smeara agus linfóideacha aonair trí dhíriú go tapa ar chealla ailse. I measc na ndrugaí sin tá analógacha aigéad fólach agus purine (methotrexate agus 6-mercaptopurine), coscairí / tionscnóirí polaiméirithe microtubule (alcalóidigh vinca agus tacsaithe) agus scriosóirí DNA (anthracyclines agus nítrigin) Mustard) [2]. Ós rud é gur dhírigh drugaí cóireála luath-ailse ní amháin ar chealla ailse ach go raibh éifeacht marú acu freisin ar gach cealla roinnte sa chorp, rud a d’fhág go raibh fo-iarsmaí tromchúiseacha in othair, chuir sé seo srian mór ar dháileog an druga agus ar innéacs teiripeach an druga (an t-uasmhéid a fhulaingítear tá dáileog / dáileog éifeachtach íosta) an-íseal, tá an fhuinneog cóireála cúng.

2.1 Drugaí ADC den chéad ghlúin

I measc na ndrugaí ADC den chéad ghlúin, téann drugaí antitumor mar mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, melphalan N-acetyl, doxorubicin, alcalóidigh vinca, agus methotrexate go príomha trí neamh-inúsáidte Tá an nascóir (amide nó succinimide) cúpláilte leis an luch monoclonal. antashubstaint.

Sa bhliain 2000, cheadaigh FDA na SA an chéad druga antashubstaintí comhchuingithe Gemtuzumab Ozogamicin (ainm trádála Mylotarg, Wyeth, fochuideachta de Pfizer). Ba é an sprioc CD33. Tá trí chuid i Gemtuzumab Ozogamicin: 1) Antashubstaint monoclonal IgG4 kappa daonna athmhúnlaithe Gemtuzumab; 2) Gáma calicheamicin cíteatocsaineach N-aicéitil; 3) Cineál scoilteadh aigéid arb éard atá ann móilín Ceanglóir Feidhme 4- (4-aicéitilphenoxy) -bútánónach (AcBut) agus hiodraisíd 3-meitil-3-mercaptobutane (dimethylhydrazide). Nascann an móilín Linker go comhfhiúsach calicheamicin leis an antashubstaint monoclonal, agus an cóimheas antashubstaintí drugaí ADR ar an meán 2 go 3. Tar éis dó a bheith inchríneacha ag spriocchealla, scaoileann an druga calicheamicin trí nascóir hidrealú, ag spreagadh briseadh DNA dhá shnáithe, agus gabhtar timthriall cille dá bharr. agus apoptóis.

Níos déanaí, fuarthas amach nach bhfuil aon bhuntáistí cliniciúla suntasacha ag Gemtuzumab Ozogamicin i gcomparáid le drugaí frith-ailse eile, agus go bhfuil tocsaineacht ae thromchúiseach ann. In 2010, 10 mbliana tar éis liostú Gemtuzumab Ozogamicin, ghlac sé an tionscnamh tarraingt siar ón margadh. I measc na n-easnamh cóireála féideartha de Gemtuzumab Ozogamicin tá éagobhsaíocht an nascóra, ag scaoileadh 50% den druga ceimiceach i thart ar 48 uair an chloig; tá calicheamicin sa druga an-hidreafóbach, is é an ráta ceangailteach le antashubstaint monoclonal 50%, tá an tocsaineacht ard, CMC Bocht. Ina theannta sin, tá staidéir ann a léiríonn gur féidir caidéil eisilteach (MDR1 agus MRP1) antashubstaint monoclonal Gemtuzumab a ghlanadh ó chealla, agus nach bhfuil aon éifeacht chliniciúil shuntasach aige i gcomparáid le drugaí frith-ailse eile.

2.2 Drugaí ADC dara glúin

Tar éis beagnach 10 mbliana d’fhorbairt thapa drugaí antashubstaintí monoclónacha, agus fuarthas drugaí móilíní beaga frith-ailse níos éifeachtaí (100-1000 uair). Tá airíonna CMC níos fearr ag na drugaí ADC dara glúin ná na drugaí ADC den chéad ghlúin. I measc ionadaithe drugaí dara glúin tá Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Mar sin féin, tá fuinneog chúng theiripeach ag na drugaí dara glúin. Is é an chúis is mó leis go bhfuil tocsaineacht íseal lasmuigh den sprioc acu agus go dtéann siad in iomaíocht le antasubstaintí drugaí móilíní beaga neamhcheangailteacha le haghaidh spriocanna meall. Tá cóimheasa éagsúla antashubstaintí drugaí ag an dara glúin (DAR) 0-8. De ghnáth bíonn DAR níos mó ná 4, taispeánfaidh sé lamháltas íseal, éifeachtúlacht imréitigh plasma ard agus éifeachtúlacht íseal in vivo [3]. Mar shampla, is é 4 Brentuximab vedotin, is é Ado-trastuzumab emtansine 3.5, agus tá Inotuzumab Ozogamicin 6.

1) Adcetris

D'fhorbair Seattle Genetics and Millennium (fochuideachta de Takeda Pharmaceuticals) Brentuximab vedotin (ainm trádála Adcetris), agus cheadaigh FDA na SA é i mí Lúnasa 2011. Is é an sprioc CD30, atá comhdhéanta de thrí chuid: 1) CD30 ag díriú ar simléar. Cineál antashubstaint monoclonal IgG1 kappa Brentuximab; 2) inhibitor microtubule MMAE (monomethyl auristatin E); 3) móilín nascóra cineál scoilteachta protease maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Déanann Linker cúpláil MMAE go comhfhiúsach le antasubstaintí monoclónacha trí iarmhair cistéine, agus tá an cóimheas drugaí-go-antashubstaint DAR ar an meán 3 go 5. Tar éis Brentuximab vedotin a inmheánú ag an spriocchealla, is féidir le MMAE atá glanta ag protease ceangal le tubulin agus líonra microtubule na cille a scriosadh, as a dtagann gabháil timthriall cille agus apoptóis. Is iad na tásca Hodgkin '

2) Kadcyla

D'fhorbair Genentech (fochuideachta de chuid Roche) Ado-trastuzumab emtansine (trádainm Kadcyla), agus cheadaigh FDA na SA é i mí Feabhra 2013. Is é an sprioc HER2, atá comhdhéanta de thrí chuid: 1) Trastuzumab a dhíríonn ar HER2 Anti; 2) Nascóir thioether cobhsaí MCC (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Inhibitor microtubule DM1 den chineál díorthach maytansine. Tugtar emtansine ar choimpléasc MCC-DM1. Is é 3.5 an meán-chóimheas antashubstaintí drugaí DAR. Spreagann Ado-trastuzumab emtansine gabháil timthriall cille agus apoptóis trí chosc a chur ar an gcosán comharthaíochta HER2 agus an líonra microtubule a scriosadh. Is é an tásc ná ailse chíche mheiteastatach atá HER2-dearfach agus a fuair trastuzumab agus tacsanón ina n-aonar nó i dteannta a chéile.

3) Besponsa

D'fhorbair Pfizer agus USB Inotuzumab Ozogamicin (trádainm Besponsa) i gcomhpháirt. Cheadaigh an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) é i mí an Mheithimh 2017 agus cheadaigh FDA na SA é i mí Lúnasa 2017. Is é an sprioc CD22, atá comhdhéanta de thrí chuid Comhdhéanamh: 1) Antashubstaint monoclonal IgG4 kappa daonna athmhúnlaithe Inotuzumab; 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin a d’fhéadfadh a bheith ina chúis le briseadh DNA dúbailte-shnáithe intracellular; 3) Aigéad Móilín nascóra inúsáidte éagobhsaí, ar comhdhlúthán é a fhoirmítear le haigéad 4- (4-aicéitilphenoxy) -bútánoic (AcBut) agus 3-meitil-3-mercaptobutanehydrazide (ar a dtugtar dimethylhydrazide freisin). Cúplálann móilín an nascóra ualach N-acetyl-γ-calicheamicin leis an antashubstaint monoclonal. Is é 6 meán-ualach pá gach antashubstaint monoclonal agus is é an raon dáilte 2 go 8. Nuair a cheanglaíonn Inotuzumab Ozogamicin leis an antaigin CD22 ar chealla B, déantar é a inmheánú isteach sna cealla, agus scaoiltear an gníomhaire cíteatocsaineach chun na cealla a scriosadh. Is é an tásc ná monotherapy chun cóireáil a dhéanamh ar leoicéime lymphoblaisteach géarmhíochaine B-chill réamhtheachtaithe CD22-dearfach aosach CD22-dearfach, atá oiriúnach d’othair a fuair cliseadh cóireála inhibitor tyrosine kinase (TKI) amháin ar a laghad Othair aosaigh a bhfuil B athiompaithe nó teasfhulangach B acu. -ce leoicéime lymphoblaisteach géarmhíochaine réamhtheachtaí (GACH) atá dearfach ó chrómasóim Philadelphia (Ph +).

2.3 Drugaí ADC tríú glúin

Is í an eochair do na drugaí tríú glúin ná ceangailteach sainiúil don láithreán, ar féidir léi drugaí atá comhchuingithe le antashubstaint a chinntiú le DAR soiléir. Ina theannta sin, is féidir le barrfheabhsú antashubstaintí, nascóirí, agus drugaí móilíní beaga éifeacht theiripeach drugaí ADC a fheabhsú go suntasach. Is iad drugaí ionadaíocha Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Trí cheangal sonrach drugaí móilíní beaga le antasubstaintí monoclónacha, níor mhéadaigh forbairt drugaí antashubstaintí-chomhchuingithe le luach DAR de 2 nó 4 tocsaineacht drugaí agus antasubstaintí monoclónacha neamhcheangailte, chuir feabhas mór ar chobhsaíocht drugaí agus cógaschinéitic Gníomhaíocht drugaí agus gníomhaíocht cheangailteach le cealla le leibhéil antaigin níos ísle.

1) Polivy

Cheadaigh FDA na SA Polatuzumab vedotin (trádainm, Polivy) i Meitheamh 2019. D'fhorbair Genentech (fochuideachta de Roche) agus Seattle Genetics é i gcomhpháirt ar dtús. Níos déanaí, tugadh údarú taighde agus forbartha drugaí do Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings). Is é an sprioc CD79b, atá comhdhéanta de thrí chuid: 1) antashubstaint monoclonal daonna athchuingreach IgG1 kapppa Polatuzumab a dhíríonn ar CD79b; 2) nascóir mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) Nascóir; 3) MMAE druga móilín beag (monomethyl auristatin E). Cúpláladh an t-antashubstaint agus an MMAE go comhfhiúsach le cistéin trí Linker. Ba é an meán-DAR ná 3 ~ 4. Ceadaíodh é a úsáid i gcomhcheangal le bendamustine agus rituximab chun cóireáil a dhéanamh ar idirleata teasfhulangach. Othar fásta le linfóma B-chill.

2) Padcev

D'fhorbair Agensys (fochuideachta de Astellas) agus Seattle Genetics Enfortumab vedotin (ainm trádála, Padcev) i gcomhpháirt, agus cheadaigh FDA na SA é i mí na Nollag 2019 lena liostú. Is é an sprioc ná NECTIN4, tá trí chuid in Enfortumab vedotin: 1) Enfortumab antashubstaintí monoclónacha lán-athmhúnlaithe IgG1 kappa; 2) An móilín Linkc mc-val-cit-PABC cleavable, eadhon cineál maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl; 3) Tá druga móilín beag MMAE, monomethyl auristatin E. MMAE cúpláilte le cistéin antashubstaint monoclonal trí Linker, agus is é an meán-chóimheas idir druga agus antashubstaint monoclonal DAR ná 3.8: 1. Tá sé ceadaithe d’othair aosacha a fuair PD roimhe seo Coscóirí 1 nó PD-L1 agus ceimiteiripe ina bhfuil platanam le haghaidh carcinoma úiréiteach metastatach atá curtha chun cinn go háitiúil.

3) Enhertu

Cheadaigh FDA na SA Fam-trastuzumab deruxtecan (ainm trádála, Enhertu) i mí na Nollag 2019 agus d’fhorbair Daiichi Sankyo é. Is druga antashubstaint antasubstainte é Fam-trastuzumab deruxtecan a dhíríonn ar HER2 agus tá trí chuid ann: 1) trastuzumab antashubstaintí monoclónacha frith-HER2 daonna daonna athchuingreach; 2) Teitreiptíd GGFG teitreiptíde inúsáidte Cathepsin B Cineál Nascóir; 3) Díorthaigh camptothecin le hualach pá de chosc ar topoisomerase I. Déantar an t-ualach pá a chúpláil le cistéin an antashubstaint monoclonal tríd an nascóir, le meánluach DAR de 8. Ceadaithe le haghaidh cóireála d’othair aosacha a bhfuil ailse chíche HER2-dearfach neamh-inchúitithe nó metastatach orthu a fuair dhá theiripe frith-HER2 ar a laghad roimhe seo. .