Faigheann Takeda Maribavir Athbhreithniú Tosaíochta Le FDA na SA

D’fhógair Takeda Pharmaceuticals (Takeda) le déanaí go bhfuil Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) tar éis glacadh le hiarratas nua drugaí (NDA) don maribavir drugaí frithvíreasacha (TAK-620) agus deonaíodh athbhreithniú tosaíochta air, a úsáidtear i dtrasphlandú orgán soladach (SOT ). Nó faighteoirí trasphlandúcháin cille hematopoietic (HCT) le haghaidh cóireáil teasfhulangach, le nó gan ionfhabhtú cytomegalovirus (CMV) friotaíocht drugaí (R / R). Má cheadaítear é, beidh maribavir ar an gcéad druga agus an t-aon druga a úsáidtear i bhfaighteoirí trasphlandaithe chun ionfhabhtú CMV R / R a chóireáil tar éis an trasphlandaithe.

Is víreas DNA é CMV den fho-theaghlach β herpesvirus, a bhfuil leibhéal ard sainiúlachta speiceas aige. Is iad daoine an t-aon óstach de cytomegalovirus daonna (HCMV). Is víreas coitianta é CMV atá in ann daoine de gach aois a ionfhabhtú. Faoi 40 bliana d’aois, bhí níos mó ná leath na ndaoine fásta ionfhabhtaithe le CMV, agus níl aon comharthaí ná comharthaí ag a bhformhór. Mar sin féin, i measc daoine a bhfuil díolúine lagaithe acu (lena n-áirítear faighteoirí trasphlandaithe orgán nó gascheall), is casta cliniciúil tromchúiseach é ionfhabhtú CMV a d’fhéadfadh galar ionrach fíocháin a bheith mar thoradh air agus marfach sa deireadh. Is féidir teiripí frithvíreasacha atá ann cheana a úsáid chun CMV a chóireáil, ach d’fhéadfadh na teiripí seo a bheith teoranta maidir lena gcur i bhfeidhm mar gheall ar fho-iarsmaí agus / nó friotaíocht drugaí.

Is comhdhúil frith-cytomegalovirus (CMV) bith-infhaighteacht ó bhéal é Maribavir. Faoi láthair is é an t-aon fhorbairt chliniciúil i gcéim 3 é, a úsáidtear i dtrasphlandú orgán soladach (SOT) nó le trasphlandú cealla hematopoietic (HCT) chun cóireáil a dhéanamh ar dhrugaí frithvíreasacha iar-thrasphlandaithe d’othair a bhfuil ionfhabhtú / galar CMV orthu. Is é Maribavir an t-aon druga frithvíreas CMV a dhíríonn agus a choisceann próitéin UL97 kinase agus a shubstráit nádúrtha. Tá baint ag bainistíocht reatha CMV le comhbhabhtálacha deacra, lena n-áirítear bainistíocht ar thocsaineacht agus imréiteach viremia. Má cheadaítear é, beidh sé de chumas ag maribavir cóireáil CMV teasfhulangach a athshainiú tar éis an trasphlandaithe, beag beann ar fhriotaíocht.

Tá maribavir NDA bunaithe ar thriail lárnach Chéim 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), ar fógraíodh a bpríomhthorthaí ag an gComhdháil Trasphlandaithe agus Teiripe Cealla (TCT) 2021 i mí Feabhra i mbliana, agus bhí torthaí anailíse an fhoghrúpaí a foilsíodh i mí an Mhárta i mbliana i 2021. Fógraíodh ag an 47ú Cruinniú Bliantúil den Chumann Eorpach um Thrasphlandú Fola agus Smeara (EBMT). Taispeánann na príomhthorthaí go bhfuil éifeachtúlacht níos fearr ag maribavir i gcomparáid le gnáth-theiripe frithvíreas (IAT), ag sroicheadh ​​críochphointí tánaisteacha bunscoile agus príomhúla an staidéir. Ina theannta sin, tá tocsaineacht níos ísle a bhaineann le cóireáil ag maribavir i gcomparáid le gnáthchóireálacha frithvíreasacha. Tacaíonn torthaí na hanailíse foghrúpaí le torthaí éifeachtúlachta an daonra randamaithe ar fad.

Dúirt Obi Umeh, MD, leas-uachtarán Takeda agus ceann an tionscadail dhomhanda maribavir: “Tá CMV ar cheann de na hionfhabhtuithe víreasacha is coitianta i bhfaighteoirí trasphlandaithe. Faoi láthair, tá na roghanna maidir le cóireáil frithvíreas teoranta. Caithfidh dochtúirí a bheith aireach idir baint víris agus bainistíocht fo-iarsmaí. Cothromaíocht, a d’fhéadfadh dul i bhfeidhm ar chúram othar agus ar thorthaí trasphlandaithe. Cloch mhíle thábhachtach is ea glacadh an FDA leis an NDA don tionscadal maribavir chun dul ar aghaidh. Má cheadaítear é, tá an cumas ag maribavir an tírdhreach cóireála CMV iar-thrasphlandaithe a athrú. Quot GG;

struchtúr móilíneach maribavir

Déantar an staidéar TAK-620-303 ar fhaighteoirí trasphlandaithe teasfhulangacha, le nó gan ionfhabhtú / galar frithsheasmhachta drugaí (R / R) cytomegalovirus (CMV), agus beidh an druga frithvíreasach TAK-620 (maribavir) faoi staidéar. ) Agus rinneadh comparáid idir gnáthdhrugaí frithvíreasacha (an chóireáil a ainmníonn an t-imscrúdaitheoir [IAT], teaglaim de cheann amháin nó níos mó de na drugaí seo a leanas: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], iarthar Dofovir [cidofovir]) . Is é príomhphointe deiridh an staidéir an ráta imréitigh viremia CMV a dearbhaíodh ag an 8ú seachtain de chóireáil (deireadh na tréimhse cóireála), agus is é an príomhphointe deiridh tánaisteach an ráta imréitigh CMV agus rialú na siomtóm a choinnítear go dtí an 16ú seachtain.

Léirigh torthaí an staidéir ó dhaonra iomlán na trialach go raibh maribavir níos fearr ná gnáth-theiripe frithvíreas i dtéarmaí ráta imréitigh viremia CMV ag an 8ú seachtain den staidéar. Go sonrach: san ochtú seachtain den staidéar, i measc faighteoirí trasphlandaithe a fuair teiripe frithvíreas, le nó gan fhriotaíocht drugaí (R / R), galar / ionfhabhtú CMV, cion na n-othar a ghnóthaigh imréiteach dearbhaithe viremia CMV, An grúpa cóireála maribavir (55.7%, n=131/235) níos mó ná dhá uair an ghnáthghrúpa cóireála (23.9%, n=28/117) (difríocht choigeartaithe [95% CI]: 32.8% [22.8-42.7]; p< 0.001="">

Léirigh sonraí na hanailíse foghrúpaí i measc na bhfaighteoirí trasphlandaithe a dearbhaíodh go raibh siad ina n-ionfhabhtú CMV atá frithsheasmhach ó ghéinitíopa ag an scrúdú bunlíne, dhearbhaigh céatadán na n-othar a ghnóthaigh imréiteach viremia CMV ag an 8ú seachtain den staidéar (ag deireadh na tréimhse cóireála ), a ndearnadh cóireáil air le maribavir Bhí an grúpa (62.8%, 76/121) níos mó ná 3 oiread an ghrúpa cóireála IAT (20.3%, 14/69) (difríocht choigeartaithe [95% CI]: 44.1% [31.3, 56.9]).

Sa staidéar seo, léirigh faighteoirí trasphlandaithe a ndearnadh cóireáil orthu le maribavir minicíocht níos ísle de thocsaineachtaí a bhaineann le cóireáil, atá coitianta i ngnáth-theiripe frithvíreas. Go sonrach, bhí minicíocht níos ísle de neutropenia a bhaineann le cóireáil ag faighteoirí trasphlandaithe a ndearnadh cóireáil orthu le maribavir i gcomparáid le faighteoirí trasphlandaithe a ndearnadh cóireáil orthu le valganciclovir / ganciclovir (1.7% [4/234] vs 25% [14/56]), i gcomparáid le faighteoirí trasphlandaithe cóireáilte le foscarnet , tá minicíocht na ngortaithe duáin géarmhíochaine a bhaineann le cóireáil níos ísle (1.7% [4/234] vs 19.1 [9/47]). Ba é minicíocht imeachtaí díobhálacha (TEAE) le linn aon leibhéal cóireála sa ghrúpa maribavir agus sa ghnáthghrúpa cóireála ná 97.4% (228/234) agus 91.4% (106/116), faoi seach. Ba iad na TEAEanna is coitianta sa ghrúpa maribavir ná dysgeusia (35.9%, 84/234), nausea (8.5%, 20/234), agus vomiting (7.7%). Ba é minicíocht TEAEanna sa ghrúpa maribavir agus sa ghnáthghrúpa cóireála ba chúis le scor den druga staidéir faoi seach Bhí siad 13.2% (31/234) agus 31.9% (37/116). Fuair ​​2 bhás bás de bharr TEAEanna tromchúiseacha a bhain le cóireáil (1 i ngach grúpa cóireála).

Is víreas beta herpes é cytomegalovirus (CMV) a ionfhabhtaíonn daoine de ghnáth; Tá fianaise séireolaíoch ag 40% -100% den daonra aosach ar ionfhabhtú roimhe seo. Is gnách go mbíonn CMV folaigh agus neamhshiomptómach sa chorp, ach féadtar é a athghníomhachtú le linn imdhíon-imdhíonachta. Féadfaidh daoine aonair a bhfuil córais imdhíonachta comhréitigh tinnis thromchúiseacha a fhorbairt, lena n-áirítear othair a fhaigheann gníomhairí frith-imdhíonachta a bhaineann le trasphlandú éagsúla mar thrasphlandú cealla hematopoietic (HCT) nó trasphlandú orgán soladach (SOT). I measc na 200,000 trasphlandú aosach measta gach bliain, tá CMV ar cheann de na hionfhabhtuithe víreasacha is coitianta i bhfaighteoirí trasphlandaithe. Is é an minicíocht mheasta i bhfaighteoirí trasphlandaithe SOT ná 16-56%, agus is é 30- 70% an mhinicíocht i bhfaighteoirí trasphlandaithe HCT. I bhfaighteoirí trasphlandaithe, d’fhéadfadh iarmhairtí tromchúiseacha a bheith mar thoradh ar athghníomhachtú CMV, lena n-áirítear cailliúint orgán trasphlandaithe, agus i gcásanna tromchúiseacha, d’fhéadfadh sé a bheith marfach. Féadfaidh na teiripí atá ann cheana chun cóireáil a dhéanamh ar ionfhabhtú CMV tar éis an trasphlandaithe fo-iarsmaí tromchúiseacha a thaispeáint, coigeartú dáileog a éileamh nó mainneachtain bac a chur ar mhacasamhlú víris go leordhóthanach. Ina theannta sin, d’fhéadfadh go n-éileodh nó go gcuirfeadh teiripí atá ann cheana san ospidéal de bharr riaracháin.

Baineann Maribavir le haicme drugaí ar a dtugtar núicléasídí benzimidazole, ar féidir leo díriú ar chosc a chur ar kinase próitéin UL97 de CMV, agus ar an gcaoi sin d’fhéadfadh tionchar a bheith aige ar roinnt príomhphróisis mhacasamhlú CMV, lena n-áirítear macasamhlú víreasach DNA, léiriú géine víreasach, imchlúdú, agus sciath aibí Éalaíonn an bhlaosc. ó núicléas na cille ionfhabhtaithe.

Is teiripe frithvíreas bith-infhaighte ó bhéal é Maribavir, atá i bhforbairt chliniciúil chéim III faoi láthair, a dhéanann meastóireacht ar thrasphlandú gascheall hematopoietic (HSCT) nó orgáin sholadacha a bhfuil ionfhabhtú CMV ag gabháil leo agus atá frithsheasmhach nó teasfhulangach do dhrugaí teiripeacha caighdeánacha reatha CMV An poitéinseal teiripeach sa trasphlandú ( SOT) faighteoirí. Faoi láthair, níl aon tír ceadaithe ag maribavir. Sna Stáit Aontaithe agus san Aontas Eorpach, deonaíodh ainmniú drugaí dílleachta (ODD) do maribavir chun cóireáil a dhéanamh ar viremia CMV atá dian go cliniciúil i ngrúpaí othar ardriosca agus chun cóireáil a dhéanamh ar ghalar CMV in othair atá imdhíontaithe. Sna Stáit Aontaithe, deonaíodh Ainmniú Drugaí Briste (BTD) do maribavir d’fhaighteoirí trasphlandaithe chun ionfhabhtuithe CMV atá frithsheasmhach nó teasfhulangach do theiripí roimhe seo a chóireáil. Sa tSín, fuair maribavir an ceadúnas intuigthe le haghaidh trialacha cliniciúla in Aibreán 2020, agus is iad a tásca forbartha: chun ionfhabhtuithe nó galair CMV a chóireáil.