Darovasertib i gcóireáil melanoma meatastatach uveal (MUM): Tá an Ráta Marthanais 1-bliana chomh hard le 57%!

Is cuideachta oinceolaíochta beachtais é IDEAYA Biosciences atá tiomanta do thaighde agus d’fhorbairt drugaí spriocdhírithe marfacha sintéiseacha. Le déanaí, d’fhógair an chuideachta sonraí na trialach cliniciúla Céim 1/2 leanúnach (NCT03947385). Tá an triail ag déanamh meastóireachta ar monotherapy darovasertib (IDE196) agus ar chomhcheangal le binimetinib chun tumaí soladacha a chóireáil, lena n-áirítear melanoma méadastatach uveal (MUM) agus melanoma craiceann.

Léirigh na torthaí gur léirigh cóireáil darovasetib aon-ghníomhaire ar MUM éifeacht láidir, le ráta marthanais bliana de 57% (sonraí stairiúla de 37%) agus meán marthanais foriomlán (OS) de 13.2 mhí (sonraí stairiúla de thart ar 7 míonna) . Ina theannta sin, breathnaíodh dhá chás de loghadh páirteach (ORR=22%) i gcóireáil chomhcheangailte darovaseertib agus binimetinib, agus sonraí stairiúla 0-5%.

Struchtúr ceimiceach darovasertib (foinse pictiúr: selleckchem.com)

Is coscóir móilín beag potent agus roghnach PKC é Darovasertib sa chéim chliniciúil. Is kinase próitéine é PKC a ghníomhaíonn ar an sruth ó Gtpase GNAQ agus GNA11. Fuair ​​IDEAYA ceadúnas domhanda eisiach darovasetib ó Novartis. Roimhe seo, rinne Novartis triail chliniciúil chéim 1 chun MUM a chóireáil.

Is cineál ailse súl é MUM le minicíocht ard sóchán géine GNAQ nó GNA11, agus bíonn spleáchas ar ghníomhaíocht PKC mar thoradh air. Chruthaigh an triail chliniciúil chéim 1 a rinne Novartis gníomhaíocht chliniciúil luath agus infhulaingtheacht darovaseertib. Faoi láthair, tá IDEAYA ag déanamh roinnt trialacha cliniciúla chun monotherapy darovasertib agus teiripí teaglaim a mheas chun cóireáil a dhéanamh ar tumaí éagsúla le sócháin gníomhachtaithe GNAQ / GNA11, lena n-áirítear MUM, melanoma craiceann, agus ailse cholaireicteach.

Dúirt Meredith McKean, MD, stiúrthóir comhlach ar thaighde melanoma agus ailse craiceann ag Institiúid Taighde Sarah Cannon i Tennessee: “I gcóireáil MUM, tá na sonraí ráta marthanais bliana de monotherapy darovasetib an-spreagúil agus sármhaith. Mar gheall ar ráta marthanais stairiúil an ghalair. Ina theannta sin, tá an teaglaim de darovaseertib agus binimetinib i gcóireáil loghadh páirteach luath MUM an-spreagúil, agus tá an ráta loghadh stairiúil ó 0 go híseal go céatadán meánach aon dhigit. Táimid ag tnúth le haibíocht an tacar sonraí.

1. Éifeachtacht chliniciúil darovasertib mar ghníomhaire aonair i gcóireáil siadaí soladacha

Amhail an spriocdháta sonraí agus anailíse an 13 Aibreán, 2021, sa triail chliniciúil Chéim 1/2 a rinne IDEAYA agus Novartis, cláraíodh 81 cás de MUM san iomlán a fuair cóireáil CFG aon-ghníomhaire darovaseertib (dhá uair sa lá). agus 7 n-othar le melanoma craicinn. De réir leagan 1.1 den chaighdeán meastóireachta éifeachtúlachta maidir le tumaí soladacha (RECIST v1.1), is féidir 88 othar a mheas maidir le sábháilteacht agus is féidir 81 othar a mheas maidir le héifeachtúlacht. Is réamhshonraí iad na sonraí tuairiscithe agus tá siad bunaithe ar bhunachar sonraí díghlasáilte. Tá meastóireacht agus obair leantach ghrúpa monotherapy na trialach cliniciúla fós ag dul ar aghaidh.

Léirigh na réamhthorthaí: (1) Ba é an ráta marthanais foriomlán (OS) aon bhliain a breathnaíodh in othair MUM dara líne, tríú líne agus dianchóireála (a fuarthas roimhe seo 7-8 gclár) ná 57% (95% CI : 44%), 69%), ba é 13.2 mí an meán-mharthanas foriomlán (OS). I ndaonra MUM den chineál céanna, ba é an ráta OS 1 bhliain ná 37%, agus an t-airmheán OS 7 mí. (2) I measc na 75 othar luachmhar MUM, bhí laghdú ar mhéid meall ag 61% (n=46), bhí laghdú spriocdhírithe ar> ag 20% ​​(n=15); 30%, agus dheimhnigh 1 chás loghadh iomlán. (3) Sa chohórt melanoma craiceann, bhí 80% (n=4) de na hothair luachmhara (n=5) laghdaithe ar mhéid meall agus dhearbhaigh 1 loghadh páirteach. (4) Tá sábháilteacht fhoriomlán monotherapy darovaseertib comhsheasmhach le tuairiscí roimhe seo, lena n-áirítear na príomh-thocsaineacht agus hipotension gastrointestinal íseal-ghrád ach inbhainistithe.

2. Éifeachtacht chliniciúil darovasertib agus binimetinib i gcóireáil MUM

Tá an teaglaim de darovasertib agus binimetinib á mheas de réir comhaontaithe um chomhoibriú trialach cliniciúla agus soláthar drugaí a síníodh le Pfizer, atá athbhreithnithe ag dhá chuideachta chun tacú leis an gcuspóir atá ag thart ar 40 othar sa ghrúpa cóireála teaglaim darovasertib agus binimetinib Bí sa ghrúpa .

Amhail an spriocdháta sonraí agus anailíse an 13 Aibreán, 2021, bhí 24 othar le MUM cláraithe sa staidéar teaglaim darovaseertib agus binimetinib, agus ghlac 8 n-othar páirt sa staidéar ar chohórt leathnú dáileog céim 1/2 den teaglaim. Is réamhshonraí iad na sonraí tuairiscithe agus tá siad bunaithe ar bhunachar sonraí díghlasáilte. Tá trialacha cliniciúla ar siúl faoin teaglaim de darovasertib agus binimetinib.

Léirigh na réamhthorthaí: (1) De réir threoirlínte RECIST 1.1, breathnaíodh go raibh loghadh páirteach ag 2 chás (22%) de 9 n-othar le MUM a fuair 2 scanadh iar-bhunlíne ar a laghad, lena n-áirítear 1 loghadh páirteach dearbhaithe agus 1 loghadh neamhdhearbhaithe páirteach. Maolú (-40.5%) ag fanacht le scanadh dearbhaithe. (2) Léirigh 79% d’othair luachmhara MUM a fuair scanadh iar-bhunlíne amháin ar a laghad crapadh meall. Níl sonraí an ráta freagartha foriomlán (ORR) aibí go fóill, agus tá an obair leantach fós ar siúl. (3) Roghnaítear an dáileog chomhcheangailte le haghaidh leathnú dáileog chéim 1/2 bunaithe ar ionchais gníomhaíochta agus lamháltais fhoriomláin sa chohórt cóireála níos mó. (4) In othair MUM, áirítear go príomha sna teagmhais dhíobhálacha a breathnaíodh a bhaineann le cóireáil teiripe comhcheangailte arovasetib agus binimetinib: nausea, vomiting, diarrhea, gríos, éidéime, méadú AST / ALT agus méadú CK (GG gt; 10%); brú fola íseal (GG lt; 10%).

Díríonn straitéis forbartha cliniciúla IDEAYA i MUM ar an teaglaim de darovasertib, lena n-áirítear an teaglaim leis an inhibitor MEK binimetinib, agus staidéar cliniciúil ar leithligh leis an inhibitor cMET crizotinib (crizotinib). Tá gach staidéar bunaithe ar Chomhoibriú le Pfizer le haghaidh trialacha cliniciúla agus comhaontuithe soláthair drugaí.