Fintepla (fenfluramine) i gcóireáil siondróm Dravet Céim 3 Chéim III cliniciúil: laghdaigh na hurghabhálacha go suntasach!

Is cuideachta cógaisíochta é Zogenix atá tiomanta d’fhorbairt drugaí chun galair neamhchoitianta a chóireáil. Le déanaí, d’fhógair an chuideachta torthaí dearfacha barrlíne an tríú céim de staidéar 3 chéim (Staidéar 3) de thuaslagán béil Fintepla (fenfluramine) chun cóireáil a dhéanamh ar titimeas a bhaineann le siondróm Dravet. Dheimhnigh an staidéar seo go raibh éifeacht shubstaintiúil ag Fintepla ar laghdú na n-urghabhálacha in othair a raibh taomanna leanúnacha tromchúiseacha, neamhchoitianta agus debilitating orthu i dtrialacha luathchéime 3 (Staidéar 1 agus 2). Leathnaigh sé freisin na tíortha a ndearna Fintepla meastóireacht orthu chun an tSeapáin a áireamh. Beidh Staidéar 3 ar an bpríomhstaidéar atá beartaithe ag an gcuideachta iarratas nua ar dhrugaí (J-NDA) a chomhdú sa tSeapáin i 2021.

I mí an Mheithimh i mbliana, cheadaigh FDA na SA réiteach béil Fintepla CIV d’othair ≥ 2 bhliain d’aois chun titimeas a bhaineann le siondróm Dravet a chóireáil. Faomhadh an druga trí phróiseas athbhreithnithe tosaíochta FDA' s. Faoi láthair, tá Fintepla faoi athbhreithniú ag an nGníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA). I mí an Mhárta 2019, tháinig Zogenix agus Nippon Shinyaku ar chomhaontú dáileacháin eisiach maidir le tráchtálú Fintepla sa tSeapáin. Cuirfidh Zogenix táirgí ar fáil do Nippon New Drug Co., Ltd. agus beidh sé freagrach as tionscadail forbartha cliniciúla domhanda Fintepla' s a chríochnú, lena n-áirítear tacú le plean Zogenix' s iarratais nua drugaí a chur isteach le haghaidh siondróm Dravet agus Lennox- Siondróm Gastaut sa tSeapáin.

Is titimeas annamh óige é siondróm Dravet arb iad is sainairíonna urghabhálacha frithsheasmhacha drugaí agus minic, ospidéil ghaolmhara agus éigeandálaí leighis, neamhoird thromchúiseacha forbartha agus gluaiseachta, agus bás tobann gan choinne (SUDEP). Méadaíonn an riosca.

Is foirmliú leachtach de fenfluramine dáileog íseal é Fintepla, ar féidir leis minicíocht na n-urghabhálacha a laghdú trí ghníomhaíocht an ghabhdóra serotonin agus an ghabhdóra sigma-1 a mhodhnú (féach an tagairt: Laghdaíonn Fenfluramine urghabhálacha idirghabhála receptor NMDA trína ghníomhaíocht mheasctha ag serotonin 5HT2A agus cineál 1 ghabhdóir sigma, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Léirigh sonraí ó dhá thriail chliniciúla chéim III faoi rialú placebo (Staidéar 1 agus 2) gur laghdaigh Fintepla minicíocht na n-urghabhálacha i gcomparáid le phlaicéabó in othair nach raibh a n-urghabhálacha á rialú go leordhóthanach ag drugaí eile.

Chomh maith le siondróm Dravet, tá Zogenix ag forbairt Fintepla freisin chun cóireáil a dhéanamh ar urghabhálacha a bhaineann le siondróm Lennox-Gastaut (LGS). Is dhá titimeas óige neamhchoitianta agus tubaisteach go minic iad siondróm Dravet agus LGS. Tá na tréithe acu a bhaineann le tosú go luath, cineálacha éagsúla urghabhálacha, minicíocht ard urghabhála, lagú mór faisnéise, agus deacracht cóireála. Sna Stáit Aontaithe, deonaíodh Ainmniú Drugaí Briste (BTD) do Fintepla chun siondróm Dravet agus Ainmniú Drugaí Dílleachta (ODD) a chóireáil chun siondróm Dravet agus LGS a chóireáil.

Struchtúr móilíneach Fenfluramine (foinse pictiúr: Wikipedia.org)

Staidéar ilnáisiúnta, randamach, dúbailte-dall, rialaithe faoi phlaicéabó é Staidéar 3. Cláraíodh 143 leanbh agus duine óg le siondróm Dravet. Bhí urghabhálacha epileptic ag na hothair seo nach raibh in ann drugaí antiepileptic a úsáid. Rialú iomlán. Ba é meánaois na n-othar 9 mbliana (raon: 2-18 mbliana), agus ba é meán-mhinicíocht bhunlíne na n-urghabhálacha i ngach grúpa staidéir ná thart ar 63 taom in aghaidh na míosa.

Tar éis tréimhse breathnóireachta bunlíne 6 seachtaine, roinneadh othair go randamach i dtrí ghrúpa cóireála: Fintepla 0.7mg / kg / lá (an dáileog laethúil uasta 26mg; n=49), 0.2mg / kg / lá (n=46), Placebo ( n=48). Sa staidéar, cuireadh Fintepla nó phlaicéabó le gach regimen cógais frith-epileptic reatha' s. Rinneadh an t-othar a thoirtmheascadh go dtí an dáileog sprice de Fintepla laistigh de 2 sheachtain, agus ansin déileáladh leis ag an dáileog seasta ar feadh 12 sheachtain.

Léirigh na torthaí gur bhain an staidéar a phríomhsprioc amach: I gcomparáid leis an ngrúpa placebo, bhí laghdú míosúil ar an meán ar urghabhálacha 64.8% (p< 0.0001)="" in="" othair="" sa="" ghrúpa="" fintepla="" 0.7="" mg="" kg="" lá.="" ba="" é="" an="" laghdú="" meánach="" céatadánach="" ar="" mhinicíocht="" urghabhála="" míosúil="" sa="" ghrúpa="" fintepla="" 0.7mg="" kg="" lá="" ná="" 73.7%,="" agus="" ba="" é="" 7.6%="" an="" grúpa="">

Príomhsprioc tánaisteach sa staidéar is ea an anailís chomparáideach chéanna a dhéanamh ar Fintepla dáileog íseal (0.2mg / kg / lá) le phlaicéabó. Thaispeáin na sonraí, i gcomparáid leis an ngrúpa placebo, go raibh laghdú míosúil ar an meán ar urghabhálacha 49.9% (p< 0.0001)="" in="" othair="" fintepla="" 0.2mg="" kg="" lá.="" ar="" an="" iomlán,="" tá="" na="" sonraí="" barrlíne="" seo="" an-comhsheasmhach="" le="" torthaí="" staidéar="" 1,="" rud="" a="" thugann="" le="" fios="" go="" bhfuil="" gaol="" idir="" freagairt="" dáileoige="" ag="" fintepla="" i="" gcóireáil="" titimeas="" trithí="" i="" siondróm="">

Is iad príomhspriocanna tánaisteacha eile an staidéir comparáid a dhéanamh idir Fintepla 0.7 mg / kg / lá agus 0.2 mg / kg / lá le placebo sna réimsí seo a leanas: (1) cion na n-othar a bhfuil laghdú urghabhála míosúil ≥50% orthu; (2) Airmheán an eatraimh saor ó urghabháil is faide. Taispeántar na torthaí seo sa tábla thíos, a chuimsíonn freisin cion na n-othar a bhfuil laghdú urghabhála ≥75% orthu, ar táscaire éifeachtúlachta tánaisteach é.

Sa staidéar, glacadh go maith le Fintepla go ginearálta, le himeachtaí díobhálacha ag teacht leis na cinn a breathnaíodh i Staidéar 1 agus i Staidéar 2, agus ar aon dul le sábháilteacht aitheanta Fintepla. I gcomparáid leis an ngrúpa placebo, bhí minicíocht na n-imeachtaí díobhálacha (TEAE) le linn cóireála sa ghrúpa cóireála Fintepla níos airde: 91.7% (n=44) othar sa ghrúpa 0.7 mg / kg / lá, 0.2 mg / kg / lá 91.3% (T=42) d’othair sa ghrúpa bhí TEAE amháin ar a laghad acu, i gcomparáid le 83.3% d’othair sa ghrúpa placebo (n=40). Bhí minicíocht na n-imeachtaí díobhálacha tromchúiseacha cosúil sna trí ghrúpa, le 6.3% (n=3) othar sa ghrúpa 0.7 mg / kg / lá agus 6.5% (n=3) othar sa ghrúpa 0.2 mg / kg / lá. TEAE Trom amháin ar a laghad, 4.2% d’othair sa ghrúpa placebo (n=2), lena n-áirítear othar phlaicéabó amháin a fuair bás de SUDEP (bás tobann titimeas). Le linn an staidéir, léirigh monatóireacht ionchasach ar shábháilteacht chairdiach nach raibh galar croí valvular nó Hipirtheannas scamhógach ar aon othar sa staidéar.