Taighde ar Chealla: Forbraíodh glúin nua de phrodrugs IL-15 ardéifeachtúlachta, íseal-tocsaineachta-srianta

D’fhoilsigh Cell Research ar líne páipéar taighde Imoibríonn pro-cytokine Tumor-conditional IL-15 le díolúine frith-meall le tocsaineacht theoranta, a chríochnaigh Peng Hua, taighdeoir ag Institiúid na Bithfhisice, Acadamh Eolaíochtaí na Síne, agus Fu Yangxin, a ollamh in Ionad Leighis Southwestern Ollscoil Texas. Taighde agus forbairt a dhéanamh ar ghlúin nua de phrodrugs IL-15 ardéifeachtúlachta, íseal-tocsaineachta-srianta.

Faoi láthair, díríonn an chuid is mó d’imdhíoniteiripe meall ar chomharthaí frith-imdhíonachta a bhacadh nó ar chomharthaí inmunimimulatory a ghníomhachtú. Mar sin féin, cuireann tocsaineacht thromchúiseach a bhaineann le cóireáil agus droch-rialú meall de bharr dáileadh spriocdhírithe neamh-meall teorainn le cur i bhfeidhm cliniciúil an imdhíteiripe. Is cytokine pleiotrópach é IL-2 atá in ann cealla T agus cealla NK a leathnú. Féadann IL-2 cealla T imdhíon-imdhíonachta (cealla T Rialála, Treg) a ghníomhachtú, bás cille T le héifeachtóir (bás cille spreagtha Gníomhachtaithe, AICD) a spreagadh, cealla endothelial soithíoch a spreagadh, agus fo-iarsmaí tromchúiseacha a tháirgeadh, mar sin níor cuireadh i bhfeidhm go cliniciúil é. I gcomparáid le IL-2, tá na buntáistí seo a leanas ag IL-15 i gcóireáil meall: is féidir le IL-15 bás cille a spreagtar le gníomhachtú a sheachaint agus táirgeadh agus iomadú seasta-stáit cealla cuimhne T a mhaireann níos faide a spreagadh; Ní leathnóidh IL-15 cealla Méadú Treg; Ní ghníomhaíonn IL-15 ar chealla endothelial soithíoch chun fo-iarsmaí sistéamacha a chur faoi deara. Dá bhrí sin, is cytokine imdhíoniteiripe meall féideartha é IL-15 faoi láthair. Mar sin féin, cuirtear gabhdóirí IL-15 in iúl go forleathan i bhfíocháin imeallacha, agus is féidir le riarachán insteallta IL-15 fo-iarsmaí tocsaineacha a chur faoi deara agus éifeacht theiripeach siadaí a theorannú. Bunaithe ar ghníomhaíocht inmunomodulatory IL-15, tá taighdeoirí tar éis prodrug frith-meall an-éifeachtach agus íseal-tocsaineach a dhearadh - pro-IL-15 den chéad uair. Cheangail na taighdeoirí fearann ​​eachtarcheallach IL-15Rβ le N-foirceann IL-15 trí pholaipeiptíde tsubstráit de mhaitrís miotail protease-14 (a chuirtear in iúl go mór i bhfíocháin meall agus íseal i ngnáthfhíocháin) le haghaidh inchúlaitheachta. Gníomhaíocht IL-15 a bhac. Tá Pro-IL-15 i riocht iata ar an imeall chun scaoileadh gníomhaíochta a sheachaint agus tocsaineacht a chur faoi deara; nuair a théann an druga isteach sa fhíochán meall, díolann an metalloproteinase-14 ard-sainráite sna meall agus glanann sé an deighleog peiptíde ceangail, scaoileann sé gníomhaíocht IL-15, agus gníomhaíonn sé imoibriú díolúine frith-meall.

Laghdaíonn Pro-IL-15 tocsaineacht sistéamach trí chosc a chur ar ghníomhachtú agus leathnú cealla imeallacha NK agus cealla T, ach coinníonn sé cumas éifeachtach frith-meall. Braitheann éifeacht frith-meall Pro-IL-15 ar na cealla CD8+ T agus ar an móilín iarmharta IFN-γ atá i láthair go bunúsach sa meall. Méadaíonn cóireáil Pro-IL-15 cealla TCF1+Tim-3-CD8+ T cosúil le gaschealla go mór i bhfíocháin meall, agus cuidíonn sí le lamháltas imshuí seicphointe imdhíonachta (ICB) a shárú. Ina theannta sin, sa luachan &; fuar &; táirgeann samhail meall le insíothlú cille imdhíonachta níos lú mar TUBO, pro-IL-15 in éineacht le teiripe spriocdhírithe inhibitor tyrosine kinase (TKI) éifeacht theiripeach frith-meall sineirgisteach, rud a thugann le fios go gcuidíonn pro-IL-15 le frithsheasmhacht in aghaidh teiripe spriocdhírithe a shárú. Réiteoidh an taighde seo fadhb na bhfo-iarsmaí móra tocsaineacha agus fo-iarsmaí a bhíonn i bhfeidhm go cliniciúil ar chitocíní, agus tá tábhacht threorach thábhachtach aige maidir le seicphointe imdhíonachta a shárú ag cur bac ar lamháltas cóireála agus ag feabhsú éifeachtúlacht drugaí spriocdhírithe.