Tá AstraZeneca Koselugo (selumetinib) ar tí a cheadú san Aontas Eorpach agus liostaithe sna Stáit Aontaithe!

D’fhógair AstraZeneca le déanaí go bhfuil athbhreithniú dearfach eisithe ag Coiste na Gníomhaireachta Leigheasra Eorpach (EMA) um Tháirgí Íocshláinte lena nÚsáid ag an Duine (CHMP) ag moladh gur cheart an druga frithmhiocróbach spriocdhírithe Koselugo (selumetinib) a cheadú go coinníollach. Cineál nua inhibitor kinase ó bhéal chun cóireáil a dhéanamh ar neurofibroma plexiform siomptómach, neamh-inchúitithe (PN) in othair péidiatraiceacha a bhfuil cineál 1 neurofibromatosis orthu (NF1). Anois, cuirfear tuairimí CHMP faoi bhráid an Choimisiúin Eorpaigh (CE) lena n-athbhreithniú, a bhfuiltear ag súil go ndéanfaidh sé cinneadh athbhreithnithe deiridh sa dá mhí amach romhainn. Má cheadaítear é, beidh Koselugo ar an gcéad druga a chóireáil NF1 san Eoraip.

Galar géiniteach millteach an néarchórais é NF1, le minicíocht dhomhanda cás amháin i ngach 3,000 duine. I 30-50% d’othair NF1, tarlaíonn an meall ar an sceach néaróg (neurofibroma plexiform [PN1]), a d’fhéadfadh fadhbanna cliniciúla a chruthú mar: mí-oiriúnú, mífheidhmiú aerbhealaigh, lagú amhairc, lamhnán / mífheidhm intestinal.

In Aibreán 2020, cheadaigh FDA na SA Koselugo chun cóireáil a dhéanamh ar neurofibromas plexiform siomptómach, neamh-inoibritheach (PN) a bhaineann le NF1 in othair phéidiatraiceacha le NF1 in aois ≥2 bliana. Is fiú a lua gurb é Koselugo an chéad druga a cheadaigh FDA na SA chun cóireáil a dhéanamh ar NF1. Roimhe seo, deonaíodh Ainmniú Drugaí Dílleachta (ODD) agus Ainmniú Drugaí Briste (BTD) do Koselugo chun cóireáil a dhéanamh ar NF1. Is coscóir kinase é Koselugo, rud a chiallaíonn gur féidir leis gníomhú trí einsímí lárnacha chun fás cealla meall a chosc.

Tá tuairimí dearfacha athbhreithnithe CHMP bunaithe ar thorthaí thriail Chéim II SPRINT Stratum 1. Is triail í seo atá urraithe ag Tionscadal Meastóireachta Cóireála Ailse (CTEP) na hInstitiúide Náisiúnta Ailse (NCI). Foilsíodh na torthaí ábhartha san iris leighis idirnáisiúnta is fearr" New England Journal of Medicine" (NEJM), féach: Selumetinib i Leanaí a bhfuil Plexiform Neamh-inoibritheach orthu.

Taispeánann sonraí go bhfuil buntáistí suntasacha cliniciúla d’othair ag monotherapy Koselugo (ó bhéal, dhá uair sa lá): féadann sé méid meall a laghdú go leanúnach, pian a mhaolú, feidhm laethúil a fheabhsú agus cáilíocht beatha fhoriomlán a bhaineann le sláinte. Sa triail seo, ba é an ráta freagartha oibiachtúil (ORR) de chóireáil Koselugo ná 66%, agus dhearbhaigh 33 as 50 othar freagraí páirteach. Sainmhínítear ORR mar laghdú 20% ar a laghad ar mhéid na meall.

Is galar neamhchoitianta é NF1 atá debilitating, forásach, agus disfiguring go minic. Is gnách go dtosaíonn an galar seo go luath ina shaol agus sócháin nó lochtanna i ngéinte ar leith is cúis leis. De ghnáth déantar NF1 a dhiagnóisiú sa luath-óige. Tá NF1 i láthair i thart ar leanbh amháin as gach 3,000, arb iad is sainairíonna athruithe ar dhath an chraicinn (pigmentation), damáiste nerve agus cnámh, agus an baol go bhforbróidh siadaí neamhurchóideacha agus urchóideacha ar feadh an tsaoil. Tá neurofibromas plexiform (PN) amháin nó níos mó ag 30% -50% d’othair le NF1. Is é an príomhchóireáil le haghaidh PN ná resection máinliachta. Ar an drochuair, mar gheall ar shuíomh nó méid na siadaí seo, níl go leor othar oiriúnach le haghaidh máinliachta. Ina theannta sin, is gnách go dtéann NP ar ais tar éis an resection máinliachta is fearr is féidir, agus dá bhrí sin is réimse tábhachtach é de riachtanais mhíochaine gan chomhlíonadh.

Chláraigh triail SPRINT Stratum 1 50 othar péidiatraice (aois airmheánach 10.2 bliana, raon: 3.5-17.4), bhí NF1 agus PN neamh-inoibrithe ag na leanaí seo (a shainmhínítear mar resection neamhiomlán ach ní chuirfeadh siad riosca tromchúiseach don othar PN). Is iad na hairíonna is coitianta a bhaineann le neurofibromas ná disfigurement (44 cás), mífheidhmiú mótair (33 cás), agus pian (26 cás). Sa triail, ghlac othair 25 mg / m2 ó bhéal (an dáileog molta ceadaithe) de Koselugo dhá uair sa lá go dtí go ndeachaigh an riocht in olcas nó go dtarlódh frithghníomhartha díobhálacha do-ghlactha. Le linn na trialach, rinneadh athruithe ar mhéid meall an othair agus comharthaí galar a bhaineann le meall a mheas go rialta, agus socraíodh an ráta freagartha foriomlán (ORR), a sainmhíníodh mar fhreagairt iomlán nó pháirteach a dhearbhaigh MRI i 3-6 mhí (toirt meall PN laghdú ≥ 20%) cion na n-othar.

Taispeánann na sonraí a foilsíodh ar NEJM go bhfuil loghadh dearbhaithe ag 35 de na 50 othar amhail an 29 Márta, 2019, is é sin, is é an ráta loghadh foriomlán (ORR) de monotherapy ó bhéal Koselugo dhá uair sa lá ná 70% (n=35) / 50 ), bhí loghadh páirteach (PR) ag gach othar. I measc na 35 othar a raibh loghadh dearbhaithe acu, léirigh 28 (80%) loghadh marthanach (fad loghadh ≥ 1 bhliain).

Ina theannta sin, rinne an triail measúnú freisin ar thionchar Koselugo ar thorthaí cliniciúla eile othar, lena n-áirítear athruithe ar lochtanna a bhaineann le PN, comharthaí agus lagú feidhmiúil. Cé go bhfuil méid samplach na n-othar a dhéanann measúnú ar gach galracht a bhaineann le PN (mar shampla lochtanna, pian, neart agus fadhbanna soghluaisteachta, comhbhrú aerbhealaigh, lagú amhairc, agus mífheidhm an lamhnáin nó na bputóg) lochtanna, comharthaí agus feidhmeanna a bhaineann le PN le linn na cóireála. tháinig feabhas ar an damáiste freisin.

Go sonrach: Tar éis bliana amháin de chóireáil, thit an scór déine pian meall a thuairiscigh othair 2 phointe ar an meán, a mheastar a bheith ina fheabhsú suntasach go cliniciúil. Ina theannta sin, thuairiscigh leanaí agus tuismitheoirí an fheidhm laethúil (38% agus 50%, faoi seach) agus cáilíocht fhoriomlán na beatha a bhaineann le sláinte (48% agus 58%, faoi seach), chomh maith le feidhmeanna neart (56%) agus raon gluaisne (38%) Sa toradh, breathnaíodh feabhsuithe suntasacha go cliniciúil freisin.

Ag 3 bliana leantach, ba é an ráta marthanais saor ó dhul chun cinn galar i ngrúpa cóireála Koselugo ná 84%, i gcomparáid le 15% sa ghrúpa rialaithe stair an ghalair. Le linn na trialach, scoir 5 othar de chóireáil mar gheall ar éifeachtaí tocsaineacha a d’fhéadfadh a bheith ag baint le Koselugo, agus 6 othar' meath ar an riocht. Is iad na frithghníomhartha tocsaineacha is coitianta ná nausea, vomiting, diarrhea, méadú asymptomatic i leibhéil creatine phosphokinase, gríos cosúil le acne, agus paronychia.

Struchtúr móilíneach Koselugo' s comhábhar gníomhach cógaisíochta selumetinib (foinse pictiúr: Chemicalbook.com)

Is é an comhábhar gníomhach cógaisíochta de Koselugo selumetinib, atá mar inhibitor kinase MEK1 / 2 ó bhéal, potent agus roghnach. Ionchódaíonn géine NF1 neurofibromin (neurofibromin), a rialaíonn go diúltach cosán RAS / MAPK agus a chabhraíonn le fás cille, difreáil agus maireachtáil a rialú. D’fhéadfadh go mbeadh dysregulation an chosáin comharthaíochta RAS / RAF / MEK / ERK mar thoradh ar shóruithe sa ghéine NF1, rud a d’fhéadfadh a bheith ina chúis le cealla fás, deighilt agus macasamhlú ar bhealach neamhrialaithe, agus d’fhéadfadh fás meall a bheith mar thoradh orthu. D’fhéadfadh Selumetinib bac a chur ar fhás meall trí chosc a chur ar an einsím MEK sa chosán seo. Faoi láthair, tá selumetinib á mheas mar theiripe aon-ghníomhaire agus á chomhcheangal le teiripí eile chun cineálacha éagsúla tumaí a chóireáil i staidéir chliniciúla.

D'aimsigh Array BioPharma Selumetinib, agus d'údaraigh AstraZeneca na cearta eisiacha ar fud an domhain ar an gcomhdhúil i 2003. I mí Iúil 2018, shroich AstraZeneca agus Merck comhar straitéiseach oinceolaíochta chun selumetinib agus an t-inhibitor PARP Lynparza a fhorbairt agus a thráchtálú ar scála domhanda. Faoi láthair, tá an dá pháirtí i mbun taighde cliniciúil Céim I / II SPRINT chun iniúchadh a dhéanamh ar na buntáistí a d’fhéadfadh a bheith ag selumetinib in othair péidiatraiceacha a bhfuil neurofibroma plexiform (PN) neamh-inoibritheach a bhaineann le NF1.